Eutektikus technológia: Kapunyitás az új gyógyszerek és a módosított gyógyszerek kutatása és fejlesztése előtt

A gyógyszer-kokristályosítási technológia olyan innovatív gyógyszerfejlesztési stratégiát képvisel, amely nem változtatja meg az eredeti gyógyszer kémiai szerkezetét; ehelyett fizikai eszközökkel optimalizálja a gyógyszer fizikai-kémiai tulajdonságait—mint például az oldhatóság fokozása, a stabilitás javítása és a biológiai hozzáférhetőség növelése. Ez a megközelítés elősegítheti a szinergikus terápiás hatásokat és csökkentheti a toxicitást, miközben fokozza a hatékonyságot, ezáltal segít megbirkózni bizonyos kihívásokkal, amelyek a hagyományos vegyületalapú gyógyszerekkel és kombinációs terápiákkal kapcsolatosak.

A gyógyszer-kokristályosítási technológia másik előnye, hogy képes megkerülni az eredeti gyógyszereket körülvevő szabadalmi korlátokat. Mivel a gyógyszer-együttes kristályosítással létrejött új kémiai entitás újszerű, praktikus és kreativitású.—ezáltal megfelel a szabadalmi bejelentés vizsgálatának követelményeinek—ez a megközelítés új kutatási és fejlesztési irányt biztosít a gyógyszergyáraknak és a K+F intézményeknek, ösztönözve őket arra, hogy nagyobb K+F-erőforrást fektessenek be ezen a területen.

Eutektikus gyógyszerfejlesztés: alacsony kockázatú, alacsony befektetést igénylő, ugyanakkor magas megtérülésű megközelítés az új gyógyszerek NDA-beadványaihoz

Entresto– Novartis

Az Entresto egy szív- és érrendszeri gyógyszer, amelyet a Novartis fejlesztett ki szívelégtelenség kezelésére; hatóanyaga az LCZ696, amely szakubitrilből és valzartán-nátriumból álló gyógyszer-gyógyszer társkristály.

2015-ben az FDA és az Európai Unió is jóváhagyta a Nuxinuo-t gyorsított felülvizsgálati eljárásaikon keresztül, és az első osztályú új gyógyszernek minősítette. A Nuxinuo áttörése az eutektikus technológia alkalmazásában rejlik, hogy fokozza a gyógyszer biológiai hozzáférhetőségét és terápiás hatékonyságát, lehetővé téve, hogy gyorsan piacvezetővé váljon.

A valzartán egy forgalomba hozott API ebben a gyógyszerkészítményben, míg a sacubitril egy új API. Ez a két API szinergikus hatást fejt ki ugyanazon a kristályrácson belül, és klinikai hatékonyságot ér el, ahol '1+1>2'. A Noxinuo esetében a sacubitril orális biohasznosulása az≥60%-kal, míg a valzartán orális biohasznosulása 50%-kal nő; továbbá nem figyeltek meg jelentős élelmiszer-indukált hatásokat.

2019-ben a Norvasc lett a Novartis legkeresettebb szív- és érrendszeri gyógyszere (krónikus szívelégtelenség kezelésére), és 1,73 milliárd dollár nettó árbevételt generált a Novartis számára—68%-os növekedés 2018-hoz képest—kiemelve az eutektikus technológia óriási kereskedelmi potenciálját.

Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) által kiadott iránymutatások szerint, ha a kokristályban található hatóanyagokat (API-k) már engedélyezték meghatározott terápiás felhasználásra, előfordulhat, hogy a társkristályos termék nem igényel új klinikai vizsgálatokat. Az FDA ezeket a társkristályokat a meglévő gyógyszerek új adagolási formáinak tekinti, és az 505(b)(2) szakasz értelmében új gyógyszer iránti kérelem benyújtását írja elő, ahelyett, hogy teljesen új gyógyszereknek minősítené őket.

Sinolite Sacubitril-Aldactin nátrium tabletta

A Sacubitril-aliszkiren-nátrium tabletta sacubitrilt tartalmazó gyógyszer–aliszkiren co-crystal, amely regisztrációs kérelmet nyújtott be a Kínai Kábítószerértékelő Központhoz (CDE) az 1. kategóriájú új gyógyszerek követelményeinek megfelelően. A szabadalmi információk alapján arra lehet következtetni, hogy az API–A sacubitril-aliszkiren-nátrium tabletták API kokristály összetétele két hatóanyagot tartalmaz: Az 1. hatóanyag a sacubitril, míg a 2. társkristályos hatóanyag az aliszkiren EXP3174 aktív metabolitja.—ez egy új aktív molekula.

Az EXP3174 metabolit és az alesanatamab közötti szerkezeti kapcsolat összehasonlításával arra lehet következtetni, hogy a sacubitrilt és alesanatamabot tartalmazó Sarcopenia tabletták gyógyszertervezési filozófiájában hasonlóságot mutatnak a Nohsinto-val. A Xinlitai azonban egyedülálló K+F megközelítést alkalmazott a kábítószer területén–gyógyszertárskristályok, sikeresen megszerezve egy új hazai gyógyszer jóváhagyását–gyógyszer-kokristály készítmény—egy olyan gyakorlat, amely nagyon méltó utánzásra és referenciaként szolgál a kínai gyógyszeriparban.

A Nohsinto és a Xinlitai sikeres fejlesztése új távlatokat és módszertanokat adott a gyógyszerkutatáshoz. Az iparági jelentések szerint a hagyományos új gyógyszerek fejlesztési ütemtervéhez és költségeihez képest a ko-kristályos készítmények K+F idővonala akár több évvel is lerövidíthető; ez nemcsak felgyorsítja a betegek új terápiákhoz való hozzáférését, hanem jelentősen csökkenti a K+F és a szabályozási megfelelési költségeket is.

Válogatott reprezentatív eutektikus gyógyszerek, amelyek már forgalomba kerültek

Az eutektoid szerkezetek előnyei

Az eutektikus technológia lehetővé teszi eutektikus vegyületek képződését azáltal, hogy az API-t megfelelő eutektikus módosítóval (CCF) konjugálják, ezáltal javítva az olyan kulcsfontosságú paramétereket, mint a gyógyszer oldhatósága, biológiai hozzáférhetősége, termikus stabilitása és mechanikai tulajdonságai.

A forgalomba hozott gyógyszerek körülbelül 40%-a és az új kémiai entitások 90%-a szembesül oldhatósági kihívásokkal, amelyek jelentős klinikai hiányosságokhoz vezethetnek a meglévő termékekben. A kokristályosítási technológia kulcsfontosságú a rosszul oldódó gyógyszerek biohasznosulásának fokozása és készítményeik stabilitásának javítása szempontjából, így előnyös megoldás a BSC II. és IV. osztályú vegyületekhez.

A gyógyszerek engedélyezésének felgyorsítása és a piaci kizárólagossági időszakok meghosszabbítása：

Az eutektikus technológiával módosított gyógyszerek a jobb felszívódási jellemzők miatt gyakran gyorsabban esnek át a klinikai vizsgálatokon, ezáltal lerövidítik e termékek forgalomba hozatali idejét. A gyógyszereutektikus készítmények kereskedelmi forgalomba hozatala új megközelítést kínál az új gyógyszerfejlesztéshez, ígéretet jelent az új gyógyszer-kutatás és fejlesztés jelenleg idő- és erőfeszítésigényes természetének enyhítésére, és a hagyományos gyógyszerek életképes alternatívájaként pozicionálja őket.

Javítja a gyógyszerek fizikai-kémiai tulajdonságait és fokozza stabilitásukat.：

Az eutektikus keverékek jelentősen javíthatják az API-k fizikai-kémiai tulajdonságait—mint például az olvadáspont, az oldhatóság, a permeabilitás, a stabilitás, a biológiai hozzáférhetőség és a mechanikai tulajdonságok—az API-n belüli kovalens kötések megszakítása nélkül. Az eutektikus keverékek lehetővé teszik a szilárd formák szélesebb választékának előállítását a gyógyszerek számára; különösen az amorf, alacsony olvadáspontú, nem disszociált vagy alacsony pKa-értéket mutató hatóanyagok esetében az eutektikus rendszerek fontos megközelítést jelentenek e gyógyszerek szilárd formájának módosításában.

A költségek csökkentése és a termelés hatékonyságának javítása:

Az eutektikus keverékek egyik elsődleges előnye, hogy mindkét komponens kristályos formában létezik, kiváló stabilitást kínálva, ami megkönnyíti a gyártást és a tárolást. További előnye, hogy az eutektikus keverékek egyszerű és olcsó módszerekkel állíthatók elő, könnyen bővíthetők, csökkentik a gyártási folyamat során keletkező veszteségeket, növelik a tételes gyártás hatékonyságát, és végső soron hozzájárulnak a gyártási költségek hosszú távú csökkenéséhez.

Eutektoid előkészítési technológia

Az eutektikumok előállítási technikái nagy vonalakban két fő típusba sorolhatók: az oldószer alapú módszer és az oldószermentes módszer; mindegyik módszernek megvannak a saját egyedi előnyei és sajátos alkalmazási forgatókönyvei. Oldószer alapú módszerek—mint például a bepárlásos kristályosítás, a hűtéses kristályosítás és a szolvatációs kristályosítás—könnyű kezelhetőségükről és nagy hatékonyságukról híresek; azonban gondos ellenőrzést igényelnek a szolvátok képződésének elkerülése érdekében. Ezzel szemben oldószermentes technikák—mint például az őrlési módszer, a forró olvadékextrudálás és a mikrohullámú által kiváltott kristályosítás—jobban igazodjanak a zöld kémia alapelveihez, csökkentve az oldószerhasználattal kapcsolatos környezeti hatásokat.

A segédanyagok azonosítása jellemzően olyan teszteket foglal magában, mint a hatóanyagok (API-k) és a segédanyagok megkülönböztetése, a szennyeződések vizsgálata és a fizikai tulajdonságok megerősítése. Jelenleg a segédanyagok azonosítására általánosan használt módszerek közé tartozik a nagy teljesítményű folyadékkromatográfia (HPLC), a gázkromatográfia (GC), a tömegspektrometria (MS) és az atomabszorpciós spektroszkópia (AAS).

Műszaki kiválasztási szempontok

A megfelelő eutektoid-előkészítési technika kiválasztásához több tényező figyelembe vétele szükséges:

Az API-k és ligandumok tulajdonságai: oldhatóság, termikus stabilitás és intermolekuláris kölcsönhatási erők.

Folyamatkövetelmények: energiafogyasztás, költség, skálázhatóság, termelési hatékonyság és környezetbarátság.

A termék jellemzői: A polimorf, a részecskeméret-eloszlás és a kristálymorfológia hatása a biológiai hozzáférhetőségre.

Eutektoid szűrés

Az eutektikus szűrés az eutektikus gyógyszerfejlesztés kritikus lépése; közvetlenül befolyásolja az eutektikus termékek teljesítményét, minőségét és gyártási hatékonyságát.

Az eutektikus szűrés egy kísérleti szűrési eljárás, amelyet annak meghatározására használnak, hogy a jelölt eutektikus ligandumok (CCF-ek) képesek-e eutektikus komplexet alkotni a cél API-val. Az eutektikus szűrés célja, hogy gyorsan és hatékonyan azonosítsa azokat a ligandumok és kristályosodási körülmények kombinációit, amelyek stabil eutektikus struktúrákat hozhatnak létre az API-val. Ez a folyamat általában a következő módszereket tartalmazza：

Szuszpenziós kristályosítási módszer：

Ha az oldathoz feleslegben adunk API-t és ligandumot, az oldhatóság növelésével elősegíthetjük a kokristály képződését.–csapadékegyensúly keverés közben. Az ultrahangos segítség felgyorsíthatja ezt a folyamatot és javíthatja a szűrés hatékonyságát.

Hot-melt módszer：

A Differential Scanning Calorimetria (DSC) módszer a minta melegítése során megfigyelt hőhatásokat elemzi, hogy megállapítsa, előfordul-e eutektikus jelenség, ezzel megerősítve az eutektikus képződés lehetőségét. Ez a módszer alkalmas az olyan kombinációk gyors kizárására, amelyek nem képeznek eutektikus keveréket, bár további validálásra lehet szükség.

Tritturáció：

Ez a folyamat magában foglalja mind a száraz, mind a nedves őrlési módszereket, amelyek mechanikai erőt alkalmaznak az intermolekuláris kölcsönhatások elősegítésére és az eutektikumok kialakulásának elősegítésére; előszűrésre, kisüzemi előkészítésre kiválóan alkalmas.