2026. március 19-én az FDA jóváhagyta a Linerixibatot PBC-ben szenvedő felnőtt betegek kolesztatikus viszketésének kezelésére. Ez az első olyan gyógyszer, amely kifejezetten a PBC-vel kapcsolatos viszketést célozza meg, és a hatásmechanizmusa ileális epesav transzporter (IBAT) gátló.
1、Gyógyszerszintézis útja
2013-ban a GSK beszámolt egy gyógyászati kémiai útról a J. Med. Chem. Az 1. vegyületből kiindulva a metilcsoport szelektív eltávolításával a 2. vegyületet kapjuk. A fenolos hidroxilcsoportot OTf-vé alakítják, majd karbonilezve kapják a 4. vegyületet. Az észtercsoport redukciója és az ezt követő brómozás a (4a) benzil-bromidot eredményezi, amely ezután szubsztitúción megy keresztül, így a linerixibat célterméket kapja.
Az 1. vegyület szerkezete túlságosan közel áll az API szerkezetéhez, ezért nem alkalmas regisztrált kiindulási anyagként való felhasználásra. Ezen túlmenően a demetilezési eljárásnak nincs szelektivitása, és 7/8 fenolos hidroxilcsoportot (47:53) tartalmazó vegyületeket kaphatunk, amelyeket királis előállítással kell elválasztani. A következő lépések viszonylag hagyományosak, és akár szubsztitúciót, akár reduktív aminálást alkalmaznak, ennek csekély hatása van a teljes folyamat szabályozására. Ezért a folyamatoptimalizálás középpontjában a 2. vegyület elkészítésének módja áll.
2、Az US2017210717A1 számú szabadalom két szintézismódszert ismertet. Az 1. séma a klasszikus rezolválási módszert alkalmazza két királis centrum létrehozására: a fenil-2-metoxi-acetátot kén-monokloriddal kezeljük, majd észterhidrolízist és cinkkel végzett redukciót végeznek, így tiofenolt (A) kapunk. A tiofenolt (A) használják az epoxidgyűrű megnyitásához (±)-2-butil-etil-oxiránt, majd tercier alkoholt (B) savas körülmények között klór-acetonitrillel kezelve (C) klór-acetamidot kapunk, amelyet azután a klór-acetamid tiokarbamiddal történő hasításával, majd dibenzoil-L-borkősavval végzett klasszikus rezolválással (E) intermedierré alakítanak. Az (E) köztiterméket trifluor-metánszulfonsavval és benzoil-kloriddal benzoilezve (H) intermediert kapunk. A (H) köztiterméket ciklizáljuk, majd a szulfidot szulfonná oxidáljuk, majd imin redukciót végzünk, majd klasszikus rezolválást végzünk (+)-kámforszulfonsavval, így kapjuk a (G) intermediert, amelyet azután (H) intermedierré alakítunk. A (H) köztiterméket a WO 2011/137 135 számú szabadalmi publikációban ismertetett eljárással a célvegyületté alakítjuk.
3、Az US2017210717A1 számú szabadalmi leírásban ismertetett 2. séma királis anyagokat és aszimmetrikus hidrogénezési eljárást alkalmaz királis centrumok létrehozására, ami nagyobb hatékonysággal büszkélkedhet. Az L intermediert az A intermedierből és a K királis nyersanyagból állítják elő. Mivel a K királis nyersanyag enantiomer feleslege (ee) esetleg nem elegendő, borkősav-származékot kell hozzáadni a királis tisztaság javítása érdekében, és az imint aszimmetrikus hidrogénezéssel redukálják. A szabadalom nem tartalmaz példát, jelezve, hogy ez az eljárás további optimalizálást igényelhet. Összefoglalva, a Linerixibat szintéziséhez az L vagy az E vegyület választható kiindulási anyagként, és a G vegyületet intramolekuláris aszimmetrikus reduktív aminációval kapják, amelyet egy sor reakció követ a hatóanyag (API) előállítására. Összegzés: Jelenleg a primer biliaris cholangitis (PBC) kezelésére szolgáló első vonalbeli gyógyszer az ursodeoxycholic sav (UDCA), a második vonalbeli obetikolsav (OCA) pedig hatékonysági problémák miatt kivonásra került a forgalomból. 2024-ben az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) jóváhagyta a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptort (PPAR).α/δ kettős agonista elafibranor és a szelektív PPARδ agonista seladelpar. A linerixibat az első és jelenleg az egyetlen gyógyszer, amelyet kifejezetten a PBC-vel összefüggő viszketésre hagytak jóvá, míg más gyógyszerek főként a betegség progresszióját vagy a biokémiai mutatókat célozzák, így több lehetőséget biztosítanak a PBC-ben szenvedő betegek számára.
Összefoglalva, a Linerixibat szintéziséhez az L vagy E vegyület választható kiindulási anyagként, a G vegyületet intramolekuláris aszimmetrikus reduktív aminálással kapják, és az API-t reakciósorozattal állítják elő.
Lépjen kapcsolatba velünk
Biztosítsa Linerixibat közbenső ellátási láncát a Cosperpharm segítségével. Kínáljuk azokat a kritikus kiindulási anyagokat, amelyek a Linerixibat szintetikus út alapját képezik:
5-Merkapto-2-metoxifenol (CAS 69845-06-3) – A fő aromás kénforrás, amely a Linerixibat molekulaváz alapvető vázát képezi.
(±)-2-Butil-2-etiloxirán (CAS 22385-79-1) – A kulcsfontosságú tercier epoxid építőelem az alkil oldallánc felépítéséhez, dokumentált felhasználásával a Linerixibat (GSK2330672) szintézisútjában.
Dimetil-3-aminopentándioát (CAS 77313-09-8) – Az esszenciális amin oldallánc építőeleme, amely reduktív amináláson keresztül kapcsolódik a maghoz.
A Cosperpharm szállítja a Linerixibat API-t (COA és MOA elérhető) és kulcsfontosságú közbenső termékeit. Lépjen kapcsolatba velünk még ma, ha megbeszélheti igényeit, kérhet mintákat, vagy árajánlatot szeretne kapni – azért vagyunk itt, hogy támogassuk a Linerixibat API-t és a köztes termékek beszerzési igényeit.
