Mitapivat

A Mitapivat egy első osztályú piruvát-kináz aktivátor és tanúsított referenciaszabvány, amelyet felnőttek piruvát-kináz-hiányának kezelésére fejlesztettek ki. Pyrukynd® néven forgalmazott gyógyszerhatóanyagként a Mitapivat 2022-ben megkapta az FDA jóváhagyását erre a javallatra, ami jelentős előrelépést jelent e ritka betegség kezelésében. A gyógyszerészeti minőség-ellenőrzési összefüggésekben a Mitapivat elsődleges referencia standardként szolgál a szennyeződésprofilok meghatározásához, az analitikai módszerek fejlesztéséhez és a hatósági beadványokhoz. A Mitapivat számos hatósági elnevezéssel elismert, beleértve az INN-t és az USAN-t, ami nélkülözhetetlenné teszi az ANDA-bejelentésekhez és a minőség-ellenőrzési vizsgálatokhoz. A Mitapivat hatóanyag az ajánlott körülmények között tárolva kiváló stabilitást mutat. Ezenkívül a Mitapivat a piruvát-kináz alloszterikus aktivátoraként működik, bemutatva ennek a jól jellemzett molekuláris váznak a terápiás potenciálját a ritka betegségek kezelésében.

Termékparaméterek

Alkalmazás

A Mitapivat (márkanév: Pyrukynd) az Agios Pharmaceuticals, Inc. által kifejlesztett első osztályú új gyógyszer, amely orális piruvát-kináz aktivátorként működik. A Mitapivatot az Európai Unióban és az Egyesült Államokban is jóváhagyták a hemolitikus anémia és a piruvát-kináz-hiány (PKD) – egy ritka, krónikus hemolitikus anémiához kapcsolódó genetikai rendellenesség – kezelésére. A mitapivat elérhetősége előtt a PKD klinikai kezelése a támogató ellátásra korlátozódott, beleértve az olyan terápiákat, mint a vörösvérsejt-transzfúzió és a lépeltávolítás, amelyek rövid és hosszú távú kockázatokat is hordoznak.

Szintetikus útvonal

A mitapivat szintézise két lépésből áll a 9.7 szulfonamid előállítására: először a 9.4 szulfonil-klorid reagál a 9.5 anilinnal, így 99%-os hozammal a 9.6 észtert kapják (2.4.2. ábra); ezt követően a 9.6 észtert bázikus körülmények között hidrolizáljuk, így 9.7 karbonsavat kapunk, a ChemicalBook szerint 91%-os kitermeléssel. A 9.7 karbonsavat ezután CDI-kezeléssel aktiválják, majd piperazin 9.3 hozzáadása követi, ami hatékony kapcsolási reakciót eredményez kilogramm-skálán. Végül vizet adunk a reakcióelegyhez a termék kristályosodásának indukálására, így 90%-os izolált hozammal mitapivatot kapunk.

Bioaktivitás

A mitapivat (AG-348) a PKM2 piruvát-kináz aktivátora, amely részt vesz a glikolízisben.