1, Projekt bemutatása
A Trofinetide a Neuren Pharmaceuticals és az Acadia Pharmaceuticals által közösen kifejlesztett gyógyszer ritka idegrendszeri fejlődési rendellenességek kezelésére gyermekeknél. 2023 márciusában megkapta az FDA jóváhagyását a 2 éves és idősebb Rett-szindrómában szenvedő betegek (beleértve a felnőtteket és a gyermekeket is) kezelésére.
A Retard-szindrómát túlnyomórészt a metil-CpG-kötő fehérjét 2 (MeCP2) kódoló X-kapcsolt gén funkcióvesztési mutációi okozzák. A MeCP2 kritikus transzkripciós szabályozóként szolgál, és nélkülözhetetlen az idegrendszer normál fejlődéséhez. A trifenanid a glicin-prolin-glutamát (GPE) orálisan adagolt szintetikus analógja, amely az inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-1) N-terminális tripeptid metabolitja. Tanulmányok kimutatták, hogy a GPE részben visszafordíthatja a Retard-szerű tüneteket MeCP2-hiányos egérmodellekben, és a trifenanidot a GPE farmakokinetikai tulajdonságainak optimalizálására fejlesztették ki.
MolekulárisFormula：C13H21N3O6
Molekulatömeg:315.32。
CAS：853400-76-7
Kémiai név：(S)-2-((S)-1-(2-amino-acetil)-2-metil-pirrolidin-2-karboxamido)-glutársav
2,Szintetikus útvonal
A mai napig számos tanulmány jelent meg a trofetid előállításával kapcsolatban, különböző védőcsoport-stratégiákat alkalmazva, amelyek alkalmatlanok a méretnövelésre a reagensszelekció és az oszlopkromatográfiás tisztítás kihívásai miatt. A Neuren egy megvalósíthatóbb szintézismódot javasol, amely in situ szilánvédelmet/védőcsoport-eltávolítást alkalmaz az amidálási lépés során, elkerülve ezzel a termék védőcsoportok eltávolítása által okozott lebomlását.
1. lépés: A Cbz-glicint hidroxi-szukcinimiddel és EDCI-vel aktiváltuk; a termék kicsapódott a reakcióelegyből 84%-os hozammal.
2. lépés: Először a 8.4 vegyület karbonsavját N-metil-N-trimetil-szilil-acetamiddal in situ szilanizálással védjük; majd a 8.3 vegyület aktivált észterével kondenzáltuk; végül a szilán-észter védőcsoportját eltávolítottuk, így 79%-os hozamot kaptunk.
3. lépés: Használjon etil-2-oxi-metil-cianátot (Oxyma Pure) és EDCI-t a karbonsav aktiválásához a 8.6-os pozícióban, végezze el in situ sil烷a 8.7-helyzetben lévő karbonsavat N-metil-N-trimetil-szilil-acetamiddal, majd amidkondenzációt végzünk.
4. lépés: Használjon Pd/C-t és hidrogént a Cbz védőcsoport eltávolításához; oldjuk fel a trufinopeptidet egy vizes fázisban, és porlasztva szárítással kapjuk meg a cél API-t 90%-os hozammal.
3,Hivatkozások
[1] Blower, C.; Peterson, M.; Shaw, J. M.; Bonnar, J. A.; Moniotte, E. D. F. P.; Bousmann, M. B. C.; Betti, C.; Decroos, K. W. L.; Ayoub, M. A trofinetide összetételei. WO 2021026066, 2021.
Különleges megjegyzés: Ez a cikk nem szolgál orvosi tanácsként a gyógyszeres kezeléshez. A specifikus gyógyszer beadásakor követni kell az orvos utasításait.
4,Lépjen kapcsolatba velünk
Telefon: +86-18986204913
Tel: +86-027-83338163
E-mail: info@cosperpharma.com
