4-KLÓR-7-((2-(TRIMETILSZILIL)ETOXI)METIL)-7H-PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN

A 4-klór-7-((2-(trimetil-szilil)-etoxi)-metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin a ruxolitinib-vorinosztát konjugátum-származékok tervezésénél és előállításánál használt kulcsfontosságú szintetikus intermedier, amely kettős gátló hatással rendelkezik a Janus-hiszton-kináz (HDAC-kináz (JAK)) ellen. Sokoldalú kémiai építőelemként a 4-klór-7-((2-(trimetil-szilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin alapvető szerepet játszik a ruxolitinib (INCB028050/LY3009104) szintézisében, amely a JAK myelo-ban és a JAK myelo-ban, valamint a JAK2 myelo-ban is hatékony gátlója (INCB028050/LY3009104) polycythemia vera . A 4-klór-7-((2-(trimetil-szilil)etoxi)-metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin a Baricitinib Purity 31-ként is szolgál (a gyógyszerkönyvi szabványokban megjelölve), így nélkülözhetetlen referenciaszabvány az analitikai módszerek fejlesztéséhez, a módszer-validáláshoz és az új alkalmazások minőség-ellenőrzéséhez (AMV-vizsgált) (ANDA) . A 4-klór-7-((2-(trimetil-szilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinben lévő trimetil-szilil-csoport növeli a vegyület stabilitását és kompatibilitását különböző reakciókörülmények között, lehetővé téve a hatékony manipulációt és származékképzést, tovább szélesítve a felhasználhatóságát a különböző kémiai szintézis munkafolyamatokban.

Termékparaméterek

Szintetikus útvonal

A 4-klór-7-((2-(trimetil-szilil)-etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidint a kereskedelemben kapható 4-klór-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin SEM-védelmével állítják elő, nátrium-hidrid bázisként és 2-(trimetil-szilil)-éter, mint SEM al-metil-rekilező-klór-éter.

Eljárás (a szakirodalom által hitelesített protokollból):

1. Inert atmoszférában (nitrogén vagy argon) oldjunk fel 4-klór-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidint vízmentes DMF-ben.

2. Adjunk hozzá nátrium-hidridet (NaH), és hagyjuk az elegyet szobahőmérsékleten keverni az N-7 helyzet deprotonálásához.

3. Hűtsük le a reakcióelegyet 0 °C-ra.

4. Lassan adjuk hozzá a 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-klorid (SEM-Cl) DMF-ben oldott oldatát a lehűtött keverékhez.

5. A kapott keveréket szobahőmérsékleten keverje a teljes átalakulásig (körülbelül 1-2 óra).

6. A reakciót leállítjuk jégecet hozzáadásával a felesleges bázis semlegesítésére.

7. Hígítsa fel a reakcióelegyet tiszta vízzel.

8. A terméket etil-acetáttal extraháljuk.

9. Az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk.

10. A szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából.

11. A nyersterméket szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítjuk megfelelő eluensrendszer (például etil-acetát/hexán) alkalmazásával.

12. A terméket színtelen olaj formájában kapjuk, amely oltókristály hozzáadása után kikristályosodik, és fehér kristályokat kapunk.

Alkalmazási forgatókönyvek

1. Ruxolitinib API gyártás

A ruxolitinib (Jakafi®) kulcsfontosságú építőköveként ez a SEM-védett intermedier szekvenciális védőcsoport-eltávolításon, amináláson és funkcionalizáláson megy keresztül, hogy bevezesse a JAK1/JAK2 gátlásához szükséges JAK-specifikus oldalláncot. A generikus gyártók konzisztens, nagy tisztaságú anyagokat követelnek meg az API egyenértékűségének és a szabályozási megfelelőség biztosításához.

2. Baricitinib API gyártás

Hasonlóképpen, ez a vegyület a baricitinib (Olumiant®) kulcsfontosságú köztiterméke, párhuzamos szintetikus úton haladva, amely a baricitinib-specifikus oldalláncot a 4-es pozícióba telepíti a SEM védőcsoport eltávolítása után.

3. 31. szennyeződés referenciaszabvány

Ezt a vegyületet a gyógyszerkönyvi szabványokban Baricitinib Purity 31-nek nevezik. Az analitikai laboratóriumok, a CRO-k és a generikus gyártók tanúsított referencia-szabványként használják a szennyeződésprofil-készítéshez, a módszer validáláshoz (AMV), a minőség-ellenőrzési (QC) teszteléshez, valamint a baricitinib API és a kész gyógyszerkészítmények kényszerített lebomlási vizsgálatához.

4.JAK/HDAC Dual Inhibitor Research

A 4-klór-7-((2-(trimetil-szilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidint ruxolitinib-vorinosztát konjugátum származékok tervezésében és előállításában használják, amelyek JAK és HDAC kettős inhibitoraként vizsgálják a potenciáljukat – ahol a rák és a gyulladásos rendellenességek kezelésében egyaránt ígéretes stratégia.

5. Irányított litiáció és C-6 funkcionalizálás

A SEM csoport lehetővé teszi a C-6 pozícióban az ortolitiációt szerves lítiumbázisok felhasználásával, majd elektrofil lehűtést aldehidekkel, ketonokkal vagy jóddal 6-szubsztituált pirrolopirimidin-származékok előállítására. Ez a képesség lehetővé teszi a SAR-vizsgálatokat a kinázgátló hatásának és szelektivitásának optimalizálására.

6. Nukleofil aromás szubsztitúciós (SNAr) könyvtárszintézis

Az elektronhiányos pirimidingyűrű, amely a 4-es helyzetben klórt kilépő csoportot tartalmaz, SNAr reakciókon megy keresztül primer és szekunder aminokkal, alkoxidokkal és tiolokkal. A kapott 4-szubsztituált termékek állványként szolgálnak olyan vegyületkönyvtárak létrehozásához, amelyek a JAK-on túlmenően a kinázok széles skáláját célozzák meg, beleértve a BTK-, EGFR- és CDK-családokat.

7.ANDA / NDA szabályozási bejelentési támogatás

A ruxolitinibre vagy baricitinibre vonatkozóan rövidített új gyógyszeralkalmazást (ANDA) benyújtó generikus gyártók számára ez az intermedier (vagy annak standard szennyeződési formája) az analitikai módszer-validációs csomag kritikus összetevője – a rendszeralkalmassági vizsgálatban, a specifitási vizsgálatokban és a szennyezőprofilok meghatározásában az ICH Q2(R1)-kompatibilis módszer részeként használják.

8. Analitikai módszerfejlesztés és validálás

Pirrolopirimidin alapú API-k HPLC és UPLC módszerek fejlesztésére, validálására és átvitelére használják. Támogatja a szelektivitás értékelését, a LOD/LOQ meghatározását, a pontossági és precíziós vizsgálatokat, valamint a robusztusság tesztelését a kereskedelmi minőségellenőrzés érdekében.

9. Folyamatfejlesztés és bővítés

A gyógyszeripari folyamatvegyészek ezt az intermediert használják reakcióoptimalizálásra, szennyeződések feltérképezésére és méretezhető kereskedelmi gyártási útvonalak fejlesztésére a JAK-inhibitorok számára. A Cosperpharm jellemzési adatokat és folyamattámogatást biztosít a zökkenőmentes méretezéshez a laboratóriumtól a kísérleti üzemig.

10. Forced Degradation Studies

Szennyezőanyag-markerként használták kényszerlebomlási vizsgálatokban (oxidatív, termikus, fotolitikus, hidrolitikus és bázikus/savas stressz körülmények között), a folyamattal összefüggő szennyeződések képződésének nyomon követésére és a JAK inhibitor készítmények analitikai módszereinek stabilitásjelző erejének megerősítésére.

Termékminőség-biztosítás

A Cosperpharm átfogó minőségbiztosítási rendszert hozott létre a 4-klór-7-((2-(trimetil-szilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin számára, amely megfelel mind a gyógyszeripari köztes gyártás, mind a referencia szabványos alkalmazások szigorú elvárásainak:

Alapos analitikus jellemzés. Minden egyes gyártási tétel többtechnikai analitikai kibocsátási vizsgálaton esik át: HPLC-tisztaság (≥98%, standard minőségű, teljes kromatográfiás nyomon követhetőséggel és integrációs összefoglalóval), megjelenés ellenőrzése (fehér vagy törtfehér szilárd anyag), és ahol alkalmazható, ¹H NMR és MS a molekuláris azonosság megerősítése. A fizikai tulajdonságok ellenőrzése (törésmutató, sűrűségreferencia) a megállapított előírásoknak megfelelően történik.

Teljes tétel nyomon követhetőség visszatartási mintákkal. A nyersanyagbeszerzéstől (4-klór-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin és minősített beszállítóktól származó SEM-Cl) a SEM-védelemen át a tisztításon, a kristályosításon, a szárításon és a végső csomagoláson át minden lépés teljesen dokumentált és nyomon követhető. Minden tétel egyedi tételszámot kap, elegendő mennyiségű visszatartott mintával, amelyet a Cosperpharm minőségi eljárásainak megfelelően tartanak fenn.

Stabilitásfigyelő program. A Cosperpharm folyamatos stabilitási vizsgálatokat végez erre a vegyületre az ajánlott tárolási feltételek mellett: hosszú távú tárolás 2–8 °C-on inert atmoszférában, gyorsított stabilitási vizsgálatokkal (40 °C / 75% relatív páratartalom) reprezentatív tételeken. A stabilitási összefoglalók rendszeresen frissülnek, és teljes adatcsomagok állnak rendelkezésre az ügyfelek szabályozási beadványainak támogatására. Felhasználhatósági idő: 2 év az ajánlott tárolás mellett.

A dokumentáció készen áll a hatósági benyújtásra. Minden szállítmány tartalmaz egy elemző tanúsítványt (COA) tételspecifikus tisztasági és jellemző adatokkal, egy anyagbiztonsági adatlapot (SDS), valamint a nemzetközi szállításhoz szükséges vámdokumentációt. A ruxolitinib, baricitinib vagy más pirrolopirimidin alapú API-kra vonatkozó ANDA vagy NDA bejelentéseket készítő ügyfelek számára a Cosperpharm kérésre DMF-kompatibilis dokumentációs csomagokat, módszerellenőrzési jelentéseket, stabilitási adatokat és egyedi minőségi megállapodásokat biztosít.

Ügyfél által kezdeményezett minőségi auditok. A minősített ügyfelek szívesen ellenőrizhetik a Cosperpharm gyártási, minőség-ellenőrzési és dokumentációs létesítményeit. Kérjük, vegye fel a kapcsolatot szabályozó csapatunkkal az audit ütemezéséhez. ISO megfelelőségi dokumentáció kérésre rendelkezésre áll.

Vegye fel velünk a kapcsolatot

Ha a 4-klór-7-((2-(trimetilszilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin eladóját keresi, lépjen kapcsolatba velünk most.