Vibegron: Projektjavaslat és szintézisútvonal

Projekt bemutatása

2020. december 24-én az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) jóváhagyta a Vibeoglont a kényszervizelet-inkontinencia (UUI), valamint a sürgős és gyakori vizelési ingerrel jellemezhető hiperaktív hólyagban (OAB) szenvedő betegek kezelésére. Ez a gyógyszer egy kis molekulájúβ3-adrenerg receptor agonista, amely segít ellazítani a detrusor izmokat, lehetővé téve a húgyhólyagnak, hogy több vizeletet tartson vissza, és ezáltal enyhíti az OAB tüneteit.

Vibegron Molekulaképlet:C26H28N4O3，Molekulatömeg:444.53

CAS：1190389-15-1

IUPAC név：(S)-N-(4-(((2S,5R)-5-((R)-hidroxi(fenil)metil)pirrolidin-2-il)metil)fenil)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-karboxamid。

SszintetikusRkifelé

2018-ban a Merck beszámolt a Vibeiglon szintetikus útjáról, amely dinamikus kinetikus felbontást (DKR) alkalmaz a királis aminoalkoholok hatékony előállítására. Például egy racemizálószer (például ruténium-katalizátor) jelenlétében a keton enzimatikusan alkohollá redukálódik, miközben az el nem reagált keton folyamatos racemizáláson megy keresztül, amíg az összes keton egyenantiomer alkoholokká alakul, így az elméleti hozam 100%.

1. lépés: A tetrametoxi-piperidin-oxid oxidálja az alkoholt aldehiddé, amelyet azután Strecker-reakciónak, majd Boc-védelemnek vetnek alá, és így racém amino-nitrilt kapnak.

Strecker-reakció: ① Aldehid/keton kondenzációja aminnal: Először az aldehid vagy keton egy aminnal reagál, imint képezve; ② Reakció cianoformázó reagenssel: A kapott imin ezután reagál egy cianoformázó reagenssel, és α-aminoacil-kloridot képez.

2. lépés: A racém ketont Grignard-reagens cianocsoporttal való reagáltatásával kapjuk.

3. lépés: Ez a lépés dinamikus kinetikus hasítást foglal magában, a ketoreduktáz (KRED-p301) felhasználásával az (R)-385 amino-alkohollá történő átalakítását, 95%-os reakcióhozammal és akár 99,4%-os enantioszelektivitással (ee).

4. lépés: Sonagashira csatolás

5. lépés: Intramolekuláris gyűrű kialakítása lúgos körülmények között, nyers pirrolidin-alkoholt eredményezve

6. lépés: A TMS megvédi a hidroxilcsoportot, és sziloxán-étert képez, majd hidrogénezés következik (ebben a lépésben a sztérikusan gátolt sziloxán-éter kiváló szelektivitást biztosít az imin redukciójához, 95:5 hozammal).

7. lépés: Az amidkötés kialakítása, 93%-os hozammal Vebeglongot kapunk.

Hivatkozások

[1] Xu, F.; Kosjek, B.; Cabirol, F. L.; Chen, H.; Desmond, R.; Park, J.; Gohel, A. P.; Alvizo, O. Vibegron szintézise, ​​amelyet a magas Ph dinamikus kinetikus redukcióra racionálisan tervezett ketoreduktáz tesz lehetővé. Angew. Chem., Int. Szerk. 2018, 57, 6863−6867.

[2] Edmondson, S. D.; Zhu, C.; Kar, N. F.; Di Salvo, J.; Nagabukuro, H.; Sacre-Salem, B.; et al. A Vibegron felfedezése: Erős és szelektív B3-adrenerg receptor agonista a túlműködő hólyag kezelésére. J. Med. Chem. 2016, 59, 609−623.