Ipari hírek

A Merck a Huanquan-nal és a Conquer Biotech-fel együttműködve nyilvánosan nyilvánosságra hozta az MK-0616 teljes szintézisét, amely az első osztályú orális makrociklusos peptid PCSK9 inhibitor a szív- és érrendszeri betegségekben. A szerkezeti összetettséggel szembesülve a csapat többgenerációs optimalizálással skálázható útvonalat dolgozott ki – a lépések számát 63-ról 43-ra, a lineáris sorrendet pedig 28-ról 21-re csökkentette. A legfontosabb újítások közé tartozik a biokatalízis (KRED, TrpB, hidroxiláz), a kristályosítás által vezérelt tisztítás (a kromatográfia elkerülése), valamint az ortogonális védőcsoport-stratégiák. A második generációs eljárás közel 1000-szeres hozamnövekedést ér el, lehetővé téve a tonnaléptékű termelést, miközben jelentősen csökkenti a költségeket, mércét állítva a komplex makrociklusos peptidszintézis elé.

A célzott radionuklidok kelátképző ágenseinek kiválasztása egy precíziós tudomány, amelynek középpontjában a radionuklid, a kelátképző és a célvektor összehangolása áll. A klasszikus makrociklusos szerek, mint például a DOTA, kivételes stabilitást biztosítanak a közepes méretű radionuklidok, például a ¹⁷⁷Lu esetében, és olyan jóváhagyott gyógyszerekben használatosak, mint a Lutathera és a Pluvicto. A nagyobb α-kibocsátó izotópok, például a ²²⁵Ac esetében az új kelátképzők, például a Macropa "fordított méretszelektivitást" mutatnak a kiváló komplexképződés érdekében. A bifunkciós kialakítás lehetővé teszi az antitestekhez vagy peptidekhez való kovalens kötést, míg a magas in vivo stabilitás kritikus a biztonság szempontjából. A feltörekvő kutatások, beleértve a kettős méretű szelektív kelátképzőket is, utat nyitnak az integrált terápiás alkalmazások előtt.

Az eutektikus technológia egy innovatív gyógyszerfejlesztési stratégia, amely optimalizálja az aktív gyógyszerészeti összetevők (API-k) fizikai-kémiai tulajdonságait anélkül, hogy megváltoztatná azok kémiai szerkezetét. Azáltal, hogy megfelelő ligandumokkal társkristályokat képeznek, ez a megközelítés javítja az oldhatóságot, stabilitást és biológiai hozzáférhetőséget, lehetővé téve a szinergikus terápiás hatásokat és csökkenti a toxicitást. Praktikus utat kínál a szabadalmi korlátok megkerülésére is, mivel a társkristályok új szabadalmi oltalomnak minősülhetnek. Nevezetesen, az FDA az 505(b)(2) szakasz értelmében új adagolási formák közé sorolhatja a már jóváhagyott API-kat tartalmazó ko-kristályos termékeket, ezzel potenciálisan egyszerűsítve a klinikai vizsgálatok követelményeit. Az olyan sikeres példák, mint a Novartis Entresto, demonstrálják a technológia jelentős kereskedelmi potenciálját.

Ez a dokumentum hat kulcsfontosságú gyógyszerészeti peptid intermediert ismertet, amelyeket széles körben használnak a kutatásban és fejlesztésben: MOTS-C, BPC-157, Pinealon, Epitalon, TB-500 és GHK-Cu. Minden bejegyzés lefedi a molekulaképletet, a CAS-számot és a molekulatömeget, valamint a biológiai funkciókat, az öregedésgátló és antioxidáns hatásoktól a sebgyógyulásig és az inzulinérzékenység javításáig. A jelentés összefoglalja eredeti kutatási eredetüket, jelenlegi klinikai vizsgálati állapotukat és standard szintézismódszereiket, elsősorban a szilárd fázisú peptidszintézist (SPPS). Ezek a peptidek a biogyógyszerészeti kutatás növekvő szegmensét képviselik, potenciális terápiás és kozmetikai alkalmazásokkal.

Íme egy tömör, 130 szavas angol összefoglaló a dokumentum alapján: --- A tirzepatid egy kettős GIP/GLP-1 receptor agonista, amelyet az Eli Lilly fejlesztett ki a cukorbetegség, a NASH és a krónikus testtömeg-szabályozás számára, 116,7 órás felezési idővel és akár 21%-os súlycsökkenéssel a vizsgálatok során. 39 aminosavból álló peptidváza két nem természetes amino-izovajsav-maradékot és egy oldalláncot tartalmaz a Lys20-nál. A nagy peptidek hagyományos szilárd fázisú szintézisének alacsony hozama és tisztasága miatt a Lilly hibrid SPPS/LPPS stratégiát alkalmazott. Négy nagy tisztaságú fragmenst (97,5–99,5%) szintetizáltak SPPS-en keresztül, majd egymás után folyékony fázisban kapcsolták össze négylépéses eljárással. Végül a nanoszűrés hatékonyan távolítja el az alacsony molekulatömegű szennyeződéseket (pl. DBF, DEA, PyO-hoz kapcsolódó melléktermékek), miközben megtartja a célpeptidet. Ez az integrált megközelítés skálázható, robusztus gyártást tesz lehetővé egyszerűsített műveletekkel, támogatva mind a kutatás-fejlesztést, mind a kereskedelmi ellátást.

A Trofinetide (CAS:853400-76-7), amelyet a Neuren és az Acadia Pharmaceuticals közösen fejlesztett ki, 2023 márciusában kapta meg az FDA jóváhagyását Rett-szindrómára 2 éves és idősebb betegeknél. Szintetikus GPE tripeptid analógként a MeCP2 génmutáció által kiváltott idegrendszeri fejlődési hibákat célozza meg. Méretezhető szintézise in situ szilán védelmet használ a lebomlás és az oszloptisztítás elkerülése érdekében, négy nagy hozamú lépéssel, amely a Pd/C védőcsoport eltávolításával végződik. A végső API-t porlasztva szárítással izolálják, ami praktikus előállítási utat kínál ennek a ritka betegségnek a terápiájához.