1-(1-etoxi-etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-1 H-pirazol

Az 1-(1-etoxi-etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-1H-pirazol a baricitinib (Olumiant®) ipari szintézisének kulcsfontosságú gyógyszerészeti köztiterméke és szennyeződése, amely szelektív Janus-kináz (JAK1/JAK2, valamint az atópiás ízületi gyulladás, valamint az atópiás ízületi gyulladás, valamint a gyulladásos arthritis gátlója) alopecia areata [1†L14-L16][4†L11-L12]. Az 1-(1-Etoxi-etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-1H-pirazol bórsav-észterként részt vesz a palládium-katalizált Suzuki-Miyaura keresztkapcsolási reakciókban aril- és heteroaril-halogenidek aromás szubsztituenseivel, lehetővé téve pirazol-halogenidek diverzifikálását. állványzat a baricitinib API összeszerelése során. Az 1-(1-etoxi-etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol pirazol-nitrogénjén lévő sav-labilis EE védőcsoport lehetővé teszi a védőcsoport ortogonális eltávolítását enyhe savas körülmények között, megkönnyítve a szekvenciális bór-pirazolonos funkcionalizálást észterrészek. Ezen túlmenően az 1-(1-Ethoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolt hivatalosan 24-es baricitinib-szennyezőnek (Baricitinib Impurity 24) jelölik, így nélkülözhetetlen referenciastandard a validált módszerekhez (QAMV), minőségellenőrzésekhez (QAMV) Rövidített új gyógyszeralkalmazások (ANDA) és a baricitinib kereskedelmi gyártási folyamatai

Termékparaméterek

Szintetikus útvonal

Előállítás fém-halogén cserével és borilezéssel

Az 1-(1-etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol szintézise a 4-bróm-1-(1-etoxi-etil)-1H-pirazol irányított fém-halogén cseréjével, majd bór-elektrofilezéssel történik.

Eljárás (a ChemicalBook protokollból):

1. Inert atmoszférában (nitrogén vagy argon) töltsön fel egy előszárított reakcióedényt izopropil-magnézium-klorid-lítium-klorid komplexszel (i-PrMgCl·LiCl, 1,0 M THF-ben, 6,32 ml, 8,22 mmol) szobahőmérsékleten.

2. Lassan adjon hozzá 4-bróm-1-(1-etoxi-etil)-1H-pirazolt (1,00 g, 4,56 mmol) a kevert oldathoz.

3. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, hogy biztosítsuk a teljes fém-halogén cserét.

4. Hűtsük le a reakcióelegyet –20 °C-ra.

5. Adjon hozzá 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolánt (1,73 g, 10,95 mmol) fecskendőn keresztül.

6. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegítjük, és további 2 órán át keverjük.

7. A reakciót telített vizes ammónium-klorid-oldat (15 ml) hozzáadásával leállítjuk. Fehér csapadék képződik.

8. Hígítsa fel az elegyet további vízzel (20 ml), és extrahálja hexánnal (2×140 ml).

9. A szerves fázisokat egyesítjük, és egymás után mossuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal.

10. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk.

GYIK

Q1: Az 1-(1-Etoxi-etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-1 H-pirazol ugyanaz, mint a baricitinib?

V: Nem. Az 1-(1-etoxi-etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-1H-pirazol a baricitinib (Olumiant®) szintézisében használt boronsav-észter intermedier, nem pedig a végső API. A baricitinib a Suzuki-keresztkapcsolás, az EE-csoport védőcsoport-eltávolítása és további funkcionalizálási lépések után képződő kész gyógyszeranyag.

2. kérdés: Ezt a vegyületet emberi fogyasztásra szánják?

V: No. Az 1-(1-Ethoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolt kémiai köztes termékként és analitikai referenciastandardként szállítjuk csak kutatási és gyógyszergyártási célra. Nem emberi fogyasztásra, terápiás beadásra vagy in vivo alkalmazásokra szánják.

Alkalmazási forgatókönyvek

1. Baricitinib API Intermediate

A bórsav-észter kulcsfontosságú építőelemeként ez a vegyület részt vesz a Suzuki-Miyaura keresztkapcsolási reakcióban, amely a pirazol oldalláncot a baricitinib magra telepíti. A generikus gyógyszergyártók és a közös piacszervezések egységes, nagy tisztaságú anyagokat igényelnek az API egyenértékűségének és a szabályozási megfelelőség biztosításához.

2. Baricitinib Purity 24 Reference Standard

Ez a vegyület a Baricitinib Purity 24. Az analitikai laboratóriumok, a CRO-k és a generikus gyártók tanúsított referenciastandardként használják az analitikai módszerek fejlesztéséhez, a módszerek validálásához (AMV), a minőség-ellenőrzési (QC) teszteléshez, a kényszerített lebomlási vizsgálatokhoz, az ANDA bejelentéshez és a baricitinib kereskedelmi gyártásához.

3. Pirazol-4-bórsav Pinacol észter állvány

A 4-es helyzetben lévő bórsav-észter lehetővé teszi a Suzuki-Miyaura keresztkapcsolást aril- és heteroaril-halogenidekkel, hogy különféle 4-szubsztituált pirazol-származékokat hozzon létre. Ezt az állványt JAK-kinázokat és más pirazol-kötő enzimeket célzó vegyületkönyvtárak felépítésére használják.

4. Suzuki–Miyaura keresztkapcsolási módszertan

A vegyület modell szubsztrátként szolgál a Suzuki–Miyaura keresztkapcsolási feltételek kidolgozásához és optimalizálásához – beleértve a katalizátor szűrést (Pd(PPh₃)4, PdCl2(dppf), XPhos Pd G3), bázis optimalizálást (K₂CO₃, Cs₂CO3, THF, oldószer/víz, K₂CO₃, K₂CO₂, dihidroxán/víz) DMF).

5.EE Group Chemistry védelme

Az 1-(1-etoxi-etil)-csoport esettanulmányt ad a heterociklusos kémiában alkalmazott ortogonális védőcsoport-stratégiákról. A kutatók ezt a vegyületet az EE védőcsoportok szelektív eltávolítására használják enyhe savas körülmények között, bázisstabil Bpin funkcionalitás jelenlétében.

6.ANDA / NDA szabályozási bejelentési támogatás

A baricitinibre vonatkozóan ANDA-t benyújtó generikus gyártók számára ez a szennyező referenciaszabvány az analitikai módszer-validációs csomag kritikus összetevője – a rendszeralkalmassági vizsgálatban, a specifitási vizsgálatokban és a szennyezőprofil-készítésben használják az ICH Q2(R1)-kompatibilis módszerellenőrzés részeként.

7. Analitikai módszer kidolgozása és validálása

A baricitinib hatóanyag és gyógyszertermék HPLC és UPLC módszereinek fejlesztésére, validálására és átvitelére használják. Támogatja a szelektivitás értékelését, a LOD/LOQ meghatározását, a pontossági és precíziós vizsgálatokat, valamint a robusztusság tesztelését.

8. Forced Degradation Studies

Szennyezőanyag-jelölőként használták kényszerlebomlási vizsgálatokban (oxidatív, termikus, fotolitikus, hidrolitikus és bázikus/savas stressz körülmények között), a folyamattal összefüggő szennyeződések képződésének nyomon követésére és a baricitinib-készítmények analitikai módszereinek stabilitásjelző erejének megerősítésére.

9. Folyamatfejlesztés és bővítés

A gyógyszeripari folyamatvegyészek ezt az intermediert használják a reakcióoptimalizáláshoz, a szennyeződések feltérképezéséhez és a baricitinib skálázható kereskedelmi gyártási útvonalainak kidolgozásához. A Cosperpharm jellemzési adatokat és folyamattámogatást biztosít a zökkenőmentes méretezéshez a laboratóriumtól a kísérleti üzemig.

Vegye fel velünk a kapcsolatot

Bármilyen alkalmazási területről is legyen szó – baricitinib közbenső gyártás, szennyező-referencia szabvány minősítés vagy egyedi szintézis – a Cosperpharm készen áll arra, hogy támogassa Önt minőségi anyagokkal és rugalmas szolgáltatással.