Ibrutinib

Az ibrutinib az első‑be‑osztályú, irreverzibilis BTK-gátló, amely átalakította a B kezelési környezetét‑sejtes rosszindulatú daganatok. Célzott kovalens gyógyszerként az Ibrutinib kovalens kötést képez a Cys481-gyel az ATP-ben‑a BTK kötőzsebében, ami erős és tartós enzimgátláshoz vezet. Az ibrutinib IC-t mutat₅₀0,5 nM a BTK-ra, és szelektív a BTK-ra a kináz enzimek szkrínelő paneljével szemben. Az ibrutinib gátolja a BTK autofoszforilációját, a PLC foszforilációjátγés az ERK foszforilációja, ezáltal megakadályozza a B‑sejtaktiválás és B‑sejt‑közvetített jelzés. Az ibrutinib köpenysejtes limfóma, krónikus limfocitás leukémia, Waldenström kezelésére engedélyezett‘s makroglobulinémia és krónikus graft‑kontra‑gazdabetegség, amely a célzott kovalens gyógyszerkutatás egyik legsikeresebb példája.

 

Termékparaméterek

---

Paraméter	Specifikáció
Termék neve	Ibrutinib
CAS szám	936563-96-1
MDL szám	MFCD20261150
Molekuláris képlet	C₂5H₂4N6O₂
Molekulatömeg	440,5 g/mol
Megjelenés	Fehér sbüdös
Olvadáspont	153-158 °C
Forráspont	715,0 ± 60,0 °C (jósolt)
Sűrűség	1.34
Tárolási állapot	-20℃

 

Bruton tirozin kináz (BTK) gátlók

---

Az ibrutinib a Bruton-féle tirozin-kináz (BTK) inhibitor, amelyet krónikus limfocitás leukémia (CLL) és köpenysejtes limfóma (MCL) kezelésére javallottak. Mind az MCL, mind a CLL B-sejtes non-Hodgkin limfómák, amelyeket refrakter természet és magas kiújulási arány jellemez. A hagyományos kemoterápiás sémák nem specifikusak, és gyakran 3. vagy 4. fokozatú mellékhatásokat váltanak ki. Az ibrutinib szelektíven kötődik a BTK-hoz, amely elengedhetetlen a B-limfociták képződéséhez, differenciálódásához, jelátviteléhez és túléléséhez, visszafordíthatatlanul gátolja a BTK aktivitását és hatékonyan gátolja a tumorsejtek proliferációját és életképességét. Gyorsan szívódik fel orálisan, és a plazma csúcskoncentrációját 1-en belül éri el–2 óra, 1. vagy 2. fokozatú káros hatásokkal, új terápiás lehetőségként pozícionálva a CLL és MCL kezelésére. 2013. november 13-án az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) a Chemicalbook program keretében gyorsított jóváhagyást adott a Pharmacyclics és a Johnson & Johnson által kifejlesztett Imbruvicának (márkanév: Ibrutinib) a ritka, agresszív hematológiai rosszindulatú daganat kezelésére.—köpenysejtes limfóma (MCL). Az ibrutinib az első osztályú orális BTK-gátló, és 2013 februárjában az FDA áttörést jelentő terápiás minősítést kapott, majd 2013. november 13-án jóváhagyta az MCL kezelését, 2014. február 12-én pedig a CLL kezelését. Ez a gyógyszer szelektíven kötődik kovalensen a cisztein maradékhoz (Cys-481) a Btk célfehérje aktív helyén, visszafordíthatatlanul gátolva a BTK aktivitást, és ezáltal hatékonyan megakadályozza a tumor migrációját a B-sejtekből a limfoid szövetekbe, amelyek alkalmazkodtak a tumornövekedési mikrokörnyezethez.

 

Krónikus limfocitás leukémia (CLL) és köpenysejtes limfóma (MCL)

---

A krónikus limfocitikus leukémia (CLL) egy krónikus hematológiai rosszindulatú daganat, amelyet az jellemez, hogy a morfológiailag érett limfociták nem mennek át normális apoptózison, ami ehelyett a limfoid szöveteken belüli klonális proliferációhoz vezet. A CLL bizonyos fokú családi öröklődést mutat, és a B-sejtes non-Hodgkin limfóma (NHCL) egyik leggyakoribb altípusa. A köpenysejtes limfóma (MCL) egy ritka B-sejtes NHL, amely körülbelül 5%-át teszi ki.–Az összes NHL-eset 10%-a, amely a rosszindulatú limfómákra jellemző refrakter jelleget és agresszív viselkedést egyaránt jellemzi. Az MCL-t nehéz diagnosztizálni, a betegek körülbelül 85%-ánál előrehaladott stádiumban (III.–IV); kiújulására is hajlamos, és a limfóma altípusok közül a legalacsonyabb a hosszú távú túlélési aránya. A klinikai megnyilvánulások gyakran magukban foglalják a magas lázat, fáradtságot, splenomegaliát, lymphadenopathiát, gyomor-bélrendszeri érintettséget és neurológiai beszűrődést.

 

A CLL jelenlegi első vonalbeli kezelési rendje az FCR, amely a fludarabint (F), a ciklofoszfamidot (C) és a rituximabot (R) kombinálja. Ez a kezelési rend bizonyos hatékonyságot mutat, de a progressziómentes túlélés csak 38%, és alkalmanként 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások figyelhetők meg. MCL esetén általában antraciklineket vagy nagy dózisú citarabint tartalmazó gyógyszereket alkalmaznak; ezek a szerek azonban általában érzéketlenek a hagyományos kemoterápiás sémákkal szemben. A számos terápiás lehetőség alkalmazása ellenére a betegek teljes túlélése nem hosszabbodott meg jelentősen [5]. Bár az MCL-kezelésben a gyógyszereket monoklonális antitestekkel kombináló kombinált kemoterápiás sémákat alkalmaztak, ezek jelentős toxicitást mutatnak, körülbelül 14%-os fertőzési gyakorisággal és 3. fokozatú.–A mellékhatások aránya akár 87%. Ezért életképes kezelési stratégiák és rendkívül hatékony, biztonságos terápiás szerek kidolgozására van szükség.

 

Anyagcsere és elimináció

---

Az ibrutinibet elsősorban a citokróm P450 enzimek (CYP3A és kisebb mértékben a CYP2D6) metabolizálják, különböző metabolitokat hozva létre. Ezek közül a PCI-45227 aktív metabolit egy dihidrodiol vegyület, amely gátló hatással van a BTK ellen. Az ibutinibhez képest ez a metabolit erősebb BTK-gátlást mutat, körülbelül 15-ször erősebb, mint az ibutinib. Egyensúlyi körülmények között a PCI-45227 átlagos metabolikus sebessége 1 és 2 Chermat8 között mozog. Az ibutinib látszólagos clearance-e (CL/F) körülbelül 1000 l/óra, felezési ideje (t1/2) 4–6 óra. Az ibutinib túlnyomórészt metabolitok formájában van jelen a szervezetben, és a széklettel ürül ki. Azokban a vizsgálatokban, amelyekben radioaktívan jelölt ibutinib szájon át adták¹⁴C egészséges alanyoknál a radioaktivitás közel 90%-a 168 órán belül eliminálódott; többsége (körülbelül 80%) széklettel, körülbelül 10%-a vizelettel és körülbelül 1%-a változatlan formában a széklettel ürült ki.

 

Az ibrutinib eliminációja nem változik az életkorral (37–84 év) vagy nem; azonban a szisztémás expozíció hatszor magasabb a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mint az egészséges alanyoknál.

 

Lépjen kapcsolatba velünk

---

Ibrutinibre van szüksége BTK-gátló programjához, ANDA bejelentéséhez vagy kutatási alkalmazásához? Lépjen kapcsolatba a Cosperpharm-mal még ma az árakért, a dokumentációért és a műszaki támogatásért.