Apremilast

Az apremilast kulcsfontosságú gyógyszerészeti intermedier és tanúsított referenciastandard ennek az első osztályú orális PDE4-inhibitornak az ipari szintézisében és minőségellenőrzésében. Az Apremilast ftálimid magját 3-acetamidoftálsavanhidrid és (S)-1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-(metil-szulfonil)-etán-1-amin savkatalizált kondenzációs reakciójával állítják elő. Minőség-ellenőrzési összefüggésben az Apremilast és a kapcsolódó szennyeződések—beleértve az Apremilast EP D-szennyezőt, A-szennyezőt, B-szennyezőt és különféle folyamatokkal kapcsolatos melléktermékeket—nélkülözhetetlen analitikai referenciaszabványok a szennyezőanyag-profil-készítéshez, az analitikai módszerek fejlesztéséhez, a kényszerített lebomlási vizsgálatokhoz és a generikus gyártók minőség-ellenőrzési teszteléséhez. Orálisan aktív PDE4-inhibitorként, amely mind a veleszületett, mind az adaptív immunválaszokat modulálja, az Apremilast jelentős terápiás előrelépést jelent a gyulladásos állapotok kezelésében. Az Apremilast ftálimid állványa sokoldalú platformként szolgál a PDE4 inhibitorok fejlesztéséhez, így az Apremilast nélkülözhetetlen a generikus változatokat fejlesztő gyógyszergyártók és a minőségellenőrzést végző analitikai laboratóriumok számára.

 

Termékparaméterek

---

Paraméter	Specifikáció
Termék neve	Apremilast
CAS szám	608141-41-9

Molekuláris képlet	C₂2H₂4N2O7S
Molekulatömeg	460,5 g/mol
Megjelenés	Fehér avilágossárga szilárd anyag
Sűrűség	1.381g/cm³
Forráspont	741,3±60,0 °C 760 Hgmm-en
Olvadáspont	152-156℃
Tárolási állapot	Hűtőszekrény

 

PreklinikaiStanulmány

---

1. In VivoAtevékenység

A vizsgálat során először normál emberi bőrt ültettek át súlyos kombinált immunhiányos (SCID) egerekre, majd négy hét átültetés után a bőrt stimulálták a pikkelysömörben szenvedő betegek természetes gyilkos (NK) sejtjeivel. Két héttel az NK-sejt-injekció után az egereket három hét fős csoportra osztották, és orálisan apustatot vagy placebót kaptak ciklosporinból. A részleges vagy teljes szövettani gyógyulás aránya az apustat csoportban és a ciklosporin csoportban 57,1%, illetve 42,9% volt. Az eredmények azt mutatták, hogy ez a gyógyszer hatékonyan csökkentette az epidermális vastagságot, miközben jelentősen csökkentette a gyulladással összefüggő biomarkerek, például a TNF-koncentrációt.α, intercelluláris adhéziós molekula-1 (ICAM-1) és humán leukocita antigén DR (HLA-DR), a ciklosporin csoporthoz képest jobb hatékonysággal.

 

2. Pfarmakokinetikája

A beteg 20 mg/nap apustatot kapott, és a farmakokinetikai paramétereket 29 napon keresztül figyelték. A felezési idő (t1/2) 8,2 óra, a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) 1,799μg/ml, a plazma csúcskoncentráció ideje (tmax) 2 óra, a biohasznosulás 10,4 l/óra, a megoszlási térfogat 128 L, az átlagos egyensúlyi állapotú plazma maximális koncentráció (Cmax) 0,207 volt.μg/ml (0,450μmol/L). Ennél a koncentrációnál az apustat hatékonyan gátolta a THF- körülbelül 70%-át.α lipopoliszacharid (LPS) által indukált termelés perifériás vér mononukleáris sejtjeiben (PBMC).

 

 MechanizmusOf Action

---

Ez a szer kifejezetten a PDE-4-et célozza meg, hogy szabályozza a gyulladást elősegítő és gyulladásgátló mediátorok expresszióját a veleszületett immunsejtekben. A mononukleáris dendritikus sejtekben a Toll-like receptor (TLR4) útvonalból származó gyulladást elősegítő jelek aktiválják a transzkripciós nukleáris faktor kappa B-t (NF-κB) és elősegíti a gyulladást elősegítő mediátorok, például az IL-23, a TNF-expressziótαés IFN-γ. A G-fehérjéhez kapcsolt receptorok (GPCR-ek), mint például a prosztaglandin-kötő fehérjék, jelei aktiválják az adenilát-ciklázt (AC) azáltal, hogy stimulálják aα G-fehérje (Gas) alegységét, ezáltal cAMP-t generálva. Leukocitákban, például makrofágokban és dendritikus sejtekben a cAMP-t PDE-4 hidrolizálja AMP-vé. PDE-4 inhibitorként az apustatin növeli az intracelluláris cAMP szintjét, ezáltal aktiválja a cAMP-függő protein kináz A-t (PKA), és ezzel egyidejűleg aktiválja a ciklikus nukleotid-kapuzott ioncsatornákat. A PKA aktiválása a cAMP válaszelem (CRE) kötődomén család foszforilációjához vezet a transzkripciós faktorokon belül, és aktiválja az 1-es transzkripciós faktort (ATF-1). Specifikus sejtekben, például makrofágokban ezek a faktorok (például IL-10) a CRE promoter helyekhez kötődnek a génexpresszió fokozása érdekében. A CRE által vezérelt transzkripciós aktiválás tovább toboroz olyan koaktivátorokat, mint a CREB-kötő fehérje (CBP) és a homológ p300 fehérje. Az NF-ből származó CBP-k és p300κA B-komplex gátolja az NF-transzkripciós aktivitástκB, ezáltal csökkenti az NF-expressziótκB-függő gének, ami az IL-23, a TNF-szint csökkenéséhez vezetαés IFN-γ. A csökkent gyulladásos válasz csökkenti az immunsejtek gyulladásos beszűrődését, valamint a keratinociták és a szinoviális sejtek csökkenő proliferációját és aktivációját, ami enyhíti az epidermális megvastagodást pikkelysömörben és az ízületi károsodást ízületi gyulladásban.

 

DszőnyegIinterakció

---

1. Az apustate nem gátolja a szerves aniontranszportereket (OAT) 1, OAT3, OCT2 vagy a szerves anion transzport peptideket (OATP) 1B1 és OATP1B3, sem a mellrák rezisztencia fehérjét (BCRP).

 

2. In vitro, bár az apustat a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja, in vivo biohasznosulása meghaladja a 70%-ot, és nem figyeltek meg jelentős kölcsönhatásokat a ketokonazollal (amint azt a CYP3A- és P-gp-inhibitorokat is magában foglaló DDI-kutatásban tanulmányozták). Ezért nem gátolja a P-gp szisztémás koncentrációját.

 

3. Nem figyeltek meg jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokat, ha az Apust-ot (30 mg, qd, po) orális fogamzásgátlókkal, ketokonazollal vagy metotrexáttal adták együtt.

 

4. A CYP450 induktor rifampin (600 mg, naponta egyszer, orálisan, 15 napon keresztül) és Aprest (30 mg, naponta egyszer, szájon át) egyidejű alkalmazása az Aprest AUC-értékében 72%-kal, a Cmax-értékében pedig 43%-kal csökkent.

 

Lépjen kapcsolatba velünk

---

Apremilastra van szüksége a PDE4-inhibitor fejlesztési programjához, a szennyezőanyag-profil-készítéshez vagy az ANDA bejelentéshez? A Cosperpharm megbízható ellátást, átfogó dokumentációt és szakértő műszaki támogatást biztosít—lépjen kapcsolatba, hogy megtudja, hogyan segíthetünk.