Olaparib

Az Olaparib az első osztályú PARP1/2 inhibitor API, amely a PARP gátlást klinikailag validált terápiás stratégiává alakította ki az onkológiában. Orálisan biológiailag hozzáférhető kis molekulaként az Olaparib erős enzimatikus gátlást mutat az IC-vel₅₀5 nM a PARP1 és 1 nM a PARP2. Az Olaparib jellegzetes ftalazinon váza lehetővé teszi a precíz kapcsolódást a PARP aktív hellyel, míg a piperazin gyűrű és a ciklopropánkarbonil szubsztituens hozzájárul a kedvező farmakokinetikai tulajdonságaihoz. A gyógyszergyártásban az Olaparib szigorú minőség-ellenőrzést igényel, hogy biztosítsa a tételek közötti konzisztenciát, tekintettel a BRCA-mutáns rákban szenvedő betegek életmentő terápiás szerepére. Az Olaparibhoz való szintetikus út tipikusan magában foglalja a ftalazinon váz felépítését ciklizációs reakciókkal, majd a piperazingyűrű funkcionalizálását. A generikus gyártók és kutatóintézetek számára az Olaparib egyszerre jelent nagy értékű terápiás hatóanyagot és jelentős szintetikus vegyületet, folyamatos erőfeszítésekkel hatékonyabb és skálázhatóbb gyártási folyamatok kifejlesztésére.

 

Termékparaméterek

---

Paraméter	Specifikáció
Termék neve	Olaparib
CAS szám	763113-22-0
Molekuláris képlet	C24H23FN4O3
Molekulatömeg	434,46 g/mol
Megjelenés	Piszkosfehérszilárd
Sűrűség	1.43
pKa	12.07±0.40
Tárolási állapot	-20 °C

 

PharmakológiaiA ction

---

Az Oraparib egy új orális poliadenozin ribofoszfát polimeráz (PARP) inhibitor. A PARP a fehérjecsalád három legkritikusabb tagját foglalja magában: a PARP1-et, a PARP2-t és a PARP3-at. A PARP enzimek részt vesznek a dinamikus homeosztázis fenntartásában normál sejtekben, beleértve a DNS-transzkripciót, a sejtciklus szabályozását és a DNS-javítást. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az oraparib akár monoterápiaként, akár platinaalapú kemoterápia után gátolja a kiválasztott tumorsejtvonalak növekedését és csökkenti a tumor progresszióját humán rák xenograft modellekben. Az oraparib-kezelés fokozza a citotoxicitást és a daganatellenes aktivitást BRCA-hiányos egerekből származó petefészekrák sejtvonal modellekben. Az in vitro vizsgálatok továbbá azt sugallják, hogy az oraparib citotoxikus hatása a PARP enzimaktivitás gátlásának és a PARP-DNS komplexek fokozott képződésének tulajdonítható, ami a sejt homeosztázisának megzavarásához és ezt követő sejthalálhoz vezet.

 

Pfarmakokinetikája

---

Abszorpció

Az oraparib gyorsan felszívódik kapszula formájú szájon át történő beadást követően, a plazma csúcskoncentrációját jellemzően az adagolást követő 1-3 órán belül éri el. Nem fordul elő szignifikáns felhalmozódás többszöri adagolás esetén (a felhalmozódási arány 1,4–1,5 a napi kétszeri adagoláshoz képest), és az egyensúlyi expozíció 3-4 napon belül alakul ki. Korlátozott számú adat arra utal, hogy a 100-400 mg-os dózistartományban az oraparib szisztémás expozíciójának (AUC) növekedése nem arányos; azonban a variabilitás a vizsgálati PK adatok között továbbra is figyelemre méltó.

Magas zsírtartalmú étellel együtt adva késleltetett felszívódási sebességet mutatott (a Tmax 2 órával késett), de nem változtatta meg jelentősen az olaparib felszívódásának mértékét (az átlagos AUC körülbelül 20%-kal nőtt).

 

Elosztás

Az olaparib egyszeri 400 mg-os adagját követően az átlagos (±standard deviáció) az olaparib látszólagos megoszlási térfogata egyensúlyi állapotban 167 volt± 196 L. Naponta kétszer 400 mg-os adag beadása után az olaparib in vitro fehérjekötődése megközelítőleg elérte a 82%-ot.

 

Anyagcsere

In vitro a CYP3A4-et azonosították az olaparib metabolizmusáért felelős elsődleges enzimként. A 14C-vel jelölt olaparib nőbetegeknek szájon át történő beadását követően a plazmában keringő radioaktivitás többségét (70%) a változatlan olaparib tette ki. A gyógyszer nagymértékben metabolizálódik a vizelettel és a széklettel, a változatlan radioaktivitás 15%-ot, illetve 6%-ot tesz ki. A legtöbb metabolizmus oxidatív reakciókon keresztül megy végbe, ami metabolitok képződését eredményezi, amelyek ezt követően glükuronidáción vagy szulfatáláson mennek keresztül.

 

Kiválasztás

Az olaparib egyszeri 400 mg-os adagját követően egy átlagos (átlag± szórás) terminális plazma felezési ideje 11,9± 4,8 óra, a látszólagos plazma clearance pedig 8,6± 7,1 l/h volt megfigyelhető.

A 14C-vel jelölt olaparib egyszeri adagját követően a beadott radioaktivitás 86%-a visszanyerhető a 7 napos gyűjtési időszak alatt, 44%-a vizelettel és 42%-a széklettel ürült. Az anyag nagy része metabolitok formájában ürült ki.

Kifejezetten vesekárosodásra tervezett vizsgálatokból származó előzetes adatok szerint, amikor az olaparibt enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknek adták (CLcr = 50)–80 ml/perc; N = 14) a normál vesefunkciójúakhoz képest (CLcr> 80 ml/perc; N = 8), az olaparib átlagos AUC és Cmax értéke 1,5-szeresére, illetve 1,2-szeresére nőtt. Nem álltak rendelkezésre adatok azokról a betegekről, akiknek CLcr-je <50 ml/perc, vagy akik dializáltak.

 

Lépjen kapcsolatba velünk

---

Olyan minőségű és dokumentációjú Olaparib-ot keres, amelyet PARP-gátló programja megkövetel? A Cosperpharm az Ön megbízható partnere.