Fenebrutinib

A fenebrutinib a következő‑generáció, nem‑kovalens BTK-gátló, amelyet autoimmun betegségek, különösen a rheumatoid arthritis és a szisztémás lupus erythematosus kezelésére fejlesztettek ki. A kovalens BTK-gátlókkal ellentétben, amelyek visszafordíthatatlanul kötődnek a Cys481-hez, a fenebrutinib nem kötődik‑kovalensen a BTK-val szemben, ami lehetőséget kínál a jobb biztonsági profilokra és a kovalens inhibitorokkal szembeni rezisztenciát biztosító BTK-mutációk elleni aktivitásra. A fenebrutinib gátolja az anti‑IgM antitest‑IC-vel BTK-foszforilációt indukált B-sejtekben₅₀3,1 nM, és gátolja az anti‑IgM‑ vagy CD40L‑B-sejt proliferációt indukált IC-vel₅₀1,2 és 1,4 nM értékek. A fenebrutinib kivételes szelektivitást mutat a BTK-val szemben egy 287 további kinázból álló panelen 1 µM-nál, ami aláhúzza ennek a nemnek a terápiás potenciálját.‑kovalens BTK inhibitor autoimmun és gyulladásos betegségekben.

Termékparaméterek

---

Paraméter	Specifikáció
Termék neve	Fenebrutinib
CAS szám	1434048-34-6
Molekuláris képlet	C37H44N8O4
Molekulatömeg	664,8 g/mol
Megjelenés	Fehér svoltak por
Olvadáspont	936,3±65,0 °C (jósolt)
pKa	13.15±0.10
Tárolási állapot	-20 °C

Bioaktivitás

---

A fenebrutinib (GDC-0853) hatékony, szelektív, nem kovalens BTK-gátló, 0,91 nM Ki-értékkel a BRK-ra nézve. IC50-értéke a BTK-val szemben több mint 100-szor magasabb, mint a másik három off-target kinázé (Bmx: 153-szoros; Fgr: 168-szoros; Src: 131-szeres).

 

In VitroStanulmány

---

Széles spektrumú humán kináz könyvtár biokémiai szűrése 1 μM GDC-0853 felhasználásával azt mutatta, hogy a 286 off-target kináz közül a GDC-0853 csak három specifikus enzim ellen mutatott gátló hatást, szignifikánsan nagyobb szelektivitással és BTK-val szembeni hatékonysággal, mint a másik három kináz (Srcx, Fgr,). A GDC-0853 gátolja mind a B-sejtes BCR jelátvitelt, mind a monocita FcyR jelátvitelt. A GDC-0853 átlagos kötődési ideje BTK-hoz 18,3 ± 2,8 óra volt. A GDC-0853 emellett elnyomja a vad típusú BTK és a C481S mutáns autofoszforilációját is a sejtekben. In vitro a krónikus limfocitás leukémia sejtek kezelése GDC-0853-mal, majd a BCR jel stimulációja csökkentette a BTK foszforiláció szintjét és gyengítette a downstream célpontok, például a PLCγ2, AKT és ERK aktiválását. A GDC-0853 gátolja az NF-κB-függő transzkripciót, csökkenti annak aktivációját és megakadályozza a sejtmigrációt. Intracellulárisan a GDC-0853 nem mutatott gátló hatást az EGFR-re vagy az ITK-ra, és nem befolyásolta a T-sejt receptor aktivációt.

 

InVivo Tanulmányok

---

Patkányokon a GDC-0853 farmakokinetikai jellemzőit 0,2 mg/kg intraperitoneális vagy 1 mg/kg orális adagolást követően értékelték: a GDC-0853 mérsékelten magas kiürülési rátát (CL = 27,4 ml/perc/kg), jó biohasznosulást (F = 65%), a felezési időt (4 Vd%) és a-kg/kg-ot. (t1/2) 2,2 óra. A GDC-0853 szintén kedvező farmakokinetikai profilokat mutatott kutyákban, felezési ideje 3,8 óra, CLp = 10,9 ml/perc/kg, Vd = 2,96 l/kg, és magas orális biohasznosulása, lehetővé téve a kutyákon végzett toxikológiai vizsgálatok a patkányokéhoz hasonló expozíciós szintek elérését. A GDC-0853 patkányok és kutyák egyaránt jól tolerálták. A gyógyszer hatásosnak bizonyult a rheumatoid arthritis és más B-sejt- vagy csontvelősejtek által közvetített autoimmun betegségek kezelésében állatmodellekben. A 14 napon át tartó, egyszeri dózisú növelési (0,5 mg–600 mg) és többszörös dózisú (250 mg naponta kétszer [BID]–500 mg naponta egyszer [QD]) vizsgálatokban a GDC-0853 jól tolerálható volt súlyos mellékhatások vagy dóziskorlátozó toxicitás nélkül. Kiváló felszívódást mutatott, és lineáris, dózisarányos farmakokinetikai jellemzőket mutatott. Sprague-Dawley patkányokban a GDC-0853 vagy más szerkezetileg változatos BTK-inhibitorok (7 napig vagy hosszabb ideig tartó) beadása hasnyálmirigy-léziókat indukál, amelyeket multifokális központi vérzések jellemeznek a szigeteken, gyulladás, fibrózis és pigmentált makrofágok jelenléte, valamint sorvadás, degeneráció és a szomszédos lobulus excrinear gyulladásos válaszai. Ilyen reakciókat nem figyeltek meg egereknél vagy kutyáknál – még nagyobb koncentrációk beadása esetén sem –, és fajspecifikusak az SD patkányokra.

 

Lépjen kapcsolatba velünk

---

Fenebrutinibre van szüksége a BTK inhibitor kutatási programjához? Lépjen kapcsolatba a Cosperpharm-mal még ma az árakért, a dokumentációért és a műszaki támogatásért.