Ceritinib

A ceritinib egy második generációs, orálisan biológiailag hozzáférhető ALK tirozin kináz inhibitor, amelyet az ALK-pozitív metasztatikus nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) kezelésére fejlesztettek ki. Nagyon erős és szelektív ALK-inhibitorként (IC₅₀= 0,2 nM), a ceritinib terápiás hatását az ALK autofoszforilációjának, a STAT3 downstream jelátviteli fehérje ALK-közvetítette foszforilációjának és az ALK-függő rákos sejtek proliferációjának gátlásával fejti ki. A ceritinib emellett erősen gátolja az inzulinreceptort (IR), az inzulinszerű növekedési faktor receptor 1-et (IGF1R), a szerin/treonin-protein kinázt, az STK22D-t és az FLT3-at (IC).₅₀az értékek rendre 7, 8, 23 és 60 nM). A ceritinib fehér vagy törtfehér szilárd por formájában kerül forgalomba, olvadáspontja 172–177 °C. Minőség-ellenőrzési összefüggésben a Ceritinib elsődleges referencia standardként szolgál a ceritinib-tartalmú gyógyszerkészítmények analitikai módszereinek fejlesztéséhez, a módszerek validálásához és a szennyeződés-profil meghatározásához. A vegyülettel rokon anyagokat kritikus minőségi jellemzőknek ismerik el, amelyek szigorú ellenőrzést igényelnek a kereskedelmi gyártás során. A ceritinib jelentős terápiás előrelépést jelent az ALK-pozitív NSCLC-ben, kezelési lehetőséget kínálva azoknak a betegeknek, akiknél az első generációs ALK-inhibitorokkal szemben rezisztencia alakult ki, és meglepően magas, 56%-os válaszaránnyal a krizotinib-rezisztens daganatokkal szemben. Szerkezeti összetettsége és terápiás jelentősége miatt a Ceritinib elengedhetetlen hatóanyaggá és referenciaanyaggá teszi a gyógyszergyártók és analitikai laboratóriumok számára világszerte.

 

Termékparaméterek

---

Paraméter	Specifikáció
Termék neve	Ceritinib
CAS szám	1032900-25-6
Molekuláris képlet	C28H36ClN5O3S
Molekulatömeg	558.14g/mol
Megjelenés	Fehér vagy törtfehér szilárd por
Olvadáspont	173–175 °C
Forráspont	720,7 ± 70,0 °C (jósolt)
Sűrűség	1,251 ± 0,06 g/cm³ (jósolt)

 

MechanizmusOf A ction

---

A ceritinib egy anaplasztikus limfóma kináz (ALK) tirozin kináz gátló, amely blokkolja a fehérje aktivitását, hogy gátolja a rákos sejtek progresszióját, kifejezetten az EML4-ALK vagy NPM-ALK fúziós fehérjéket expresszáló sejteket célozva meg. Olyan metasztatikus ALK-pozitív NSCLC-betegek számára javasolt, akik korábban krizotinib-kezelésben részesültek, lehetővé téve a krizotinibrezisztencia leküzdését. A crizotinibhez képest a ceritinib nem gátolja a MET kináz aktivitását, hanem elnyomja az IGF-1 (inzulinszerű növekedési faktor 1) receptort.

 

SszintetikusÚtvonal

---

A ceritinib olyan anaplasztikus limfóma-kináz-pozitív (ALK+) metasztatikus, nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegek kezelésére javallt, akiknél a crizotinib-terápia után a betegség progresszióját tapasztalták, vagy akik nem tolerálják a crizotinibet. A ceritinibet konvergens megközelítéssel szintetizálják: először két hasonló molekulatömegű fragmentumot készítenek elő, majd kapcsolják össze. Az első fragmens az 1. vegyületből származik; nitrálás után SNAr-reakción megy keresztül izopropanollal, így a 2. és 3. vegyület keletkezik, amelyeket ezt követően Suzuki-kapcsolással kapcsolnak, majd a nitrocsoport hidrogénezése-redukciója PtO2-katalízissel a 4. vegyület sójává válik. A második fragmentum az 5. vegyületből származik; SNAr reakción megy keresztül izotioprénnel, amit a tioéter oxidációja követ砜és a nitrocsoport ezt követő redukciójával a 6. és 7. vegyületet kapjuk, amelyek SNAr-n keresztül reagálnak a 8. vegyületté. Megjegyzendő, hogy a 7. vegyület három klóratomot tartalmaz; Az SNAr reakciókban a 4-helyzetű klór reaktivitása lényegesen nagyobb, mint a 2-helyzetű klóré, és sokkal nagyobb, mint az 5-helyzetű klóré, attól függően, hogy az orto- vagy para-helyzetben vannak-e elektronszívó csoportok. A 8. vegyület a második fragmens, amely egy SNAr-n keresztül reagál a 4. vegyülettel, majd lúgos semlegesítéssel ceritinibet kapunk. A 8. és 4. vegyület közötti SNAr-reakció kialakítása rendkívül bonyolult: a szekunder zsíraminok általában nagyobb nukleofilitást mutatnak, mint az anilinek; a 4. vegyületben a szekunder amin kloridsót képez, jelentősen csökkentve a reakcióképességét, így inkább anilin alapú reakciót biztosít, mint egy szekunder zsíramin részvételével.

 

Un feléEeffektus

---

Előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegeknél az orális ceritinib tolerálhatósága előre megjósolható és kezelhető. A kezeléssel összefüggő nemkívánatos események a ceritinibbel kezelt alanyok 97-100%-ánál fordultak elő. Az ASCEND-1, ASCEND-2 és ASCEND-4 vizsgálatokban a ceritinibbel kezelt alanyok körében a leggyakoribb mellékhatások (előfordulási arány > 40%) a hasmenés (80–87%), hányinger (69–83%) és hányás (61–66%) voltak. A leggyakrabban jelentett 3-4. fokozatú nemkívánatos események (előfordulási arány ≥5%) az emelkedett transzaminázok [alanin-aminotranszferáz (ALT): 17%–31%; aszpartát-aminotranszferáz (AST): 5%–17%) és hasmenés (5–6%). A ceritinibbel összefüggő nemkívánatos események jellemzően 1-2 fokozatúak voltak, enyhíthetők a kezelés megszakításával vagy az adag csökkentésével, és ritkán (2%) vezettek a kezelés megszakításához. A nemkívánatos események előfordulási arányát a ceritinib-csoport és a kemoterápiás csoport között hasonlították össze az ASCEND-4-ben: a ceritinib-csoportban a magasabb incidenciák közé tartozott a hasmenés (85%), hányinger (69%), hányás (66%) és emelkedett transzaminázszint (ALT: 60%; ahol az AST: 53 százalékos volt a kemoterápia előtt (3%). csoport.

 

Lépjen kapcsolatba velünk

---

A Ceritinib biztosítása az ALK-inhibitor gyártási kampányához, a szennyeződés-profilozó programhoz vagy az analitikai módszerek fejlesztéséhez egyszerű. A Cosperpharm mindezt egyszerűvé teszi kiváló minőségű referenciaszabványokkal, átfogó dokumentációval és rugalmas műszaki támogatással. Lépjen kapcsolatba velünk még ma, hogy megbeszéljük igényeit – azért vagyunk itt, hogy segítsünk sikerében.