Fexofenadin

A fexofenadin az antihisztamin piac egyik kulcsfontosságú hatóanyaga (API), amelyet széles körben írnak fel szezonális allergiás rhinitis és krónikus idiopátiás csalánkiütés tüneti enyhítésére. A terfenadin aktív metabolitjaként a fexofenadin a H₁ receptor antagonizmus az alapvegyülethez kapcsolódó kardiotoxicitási aggályok nélkül, így biztonságosabb alternatíva a hosszú távú allergiakezelésben. A fexofenadin többféle adagolási formában kapható a kereskedelemben, beleértve a tablettákat, belsőleges szuszpenziókat és az orálisan széteső tablettákat, rugalmas adagolási lehetőségeket biztosítva minden korosztály számára. A fexofenadint az Egészségügyi Világszervezet is alapvető gyógyszerként ismeri el, hangsúlyozva globális közegészségügyi jelentőségét. A fexofenadin ikerionos természete, amelyet karbonsav- és tercier amincsoportjai biztosítanak, nagy vízoldékonyságot és kedvező orális biohasznosulást biztosít, miközben fenntartja a perifériás szelektivitást. A fexofenadin továbbra is kiterjedt gyógyszerészeti kutatások tárgya, és folyamatban vannak a kutatások olyan új készítmények, fix dózisú kombinációk és gyermekgyógyászati ​​alkalmazások terén, amelyek kiterjesztik terápiás hasznosságát.

 

Termékparaméterek

---

Paraméter	Specifikáció
Termék neve	Fexofenadin
CAS szám	83799-24-0
Molekuláris képlet	C3₂H39NO4
Molekulatömeg	501,66 g/mol
Megjelenés	Fehértől törtfehérigszilárd
Olvadáspont	218–220 °C (megjelenik)
Forráspont	697,3 °C 760 Hgmm-en
Sűrűség	1,171 g/cm³
Tárolási állapot	Száraz helyen lezárva, fagyasztóban, -20°C alatt tárolandó

 

Alkalmazás

---

1. H1 hisztamin receptor antagonista. Allergiás nátha kezelésére használják.

 

2. Szezonális allergiás nátha, krónikus paroxizmális urticaria stb. kezelésére javallt légúti és allergiaellenes gyógyszerek.

 

Szintetikus útvonal

---

20,0 g (0,093 mol) (I) vegyületet 240 ml metanolban oldunk. Keverés közben trimetil-szilán-kloridot (26,0 ml, 0,205 mol) csepegtetünk hozzá, és az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten nitrogén-védelem alatt keverjük. Redukció és bepárlás után 100%-os hozammal kaptuk a (II) vegyületet – 21,4 g tömegű halványsárga olajos anyagot –, amelyet közvetlenül felhasználtunk a következő reakcióhoz.

 

21,3 g (93,0 mmol) (II) vegyületet 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Keverés közben hozzáadjuk 8,37 g (80%-os szuszpenzió, 0,279 mol) nátrium-hidrid 350 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához. Ezután metil-diazidot (13,9 ml, 0,223 mol) csepegtetünk hozzá, és az elegyet 15 órán át enyhe nitrogénvédelem mellett szobahőmérsékleten keverjük. 10 g Florisil-t adunk hozzá, majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk; a kapott sárga szilárd anyagot pentánnal (3x250 ml) extraháltuk. Az extraktumot szintén csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan eluáljuk hexán-etil-acetát 10:1-8:1 arányú elegyével, így 16,9 g (III) vegyületet kapunk 71%-os hozammal.

 

A (III) vegyületet (933 mg, 3,63 μmol) és 3-butin-1-olt (550 μl, 7,27 mmol) feloldottunk 15 ml trietil-aminban. Keverés közben egymás után hozzáadunk 166 mg (0,144 mmol) tetra(trifenil-foszfin)-palládium(IV)-kloridot és 62 mg (0,43 mmol) réz-bromidot, majd nitrogénatmoszférában 3,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 100 ml etil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot kétszer mostuk telített ammónium-klorid-oldattal (2x125 ml), vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és csökkentett nyomáson betöményítettük. A visszamaradó oldatot szilikagélen kromatografáljuk, hexán és etil-acetát elegyével eluáljuk (2:1 kémiai könyvarány), így 866 mg (IV) vegyületet kapunk 97%-os hozammal.

 

520 mg (2,1 mmol) (IV) vegyületet 6,5 ml vízmentes diklór-metánban és 1,48 ml piridinben oldunk; 326 ml (4,22 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk hozzá, és az elegyet nitrogénatmoszférában 20 órán át keverjük. További 100 ml diklór-metánt adtunk hozzá, majd 1%-os kénsavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített sóoldattal mostuk. A mosófolyadékot ezután diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így 684 mg (V) vegyületet kapunk 100%-os kitermeléssel.

 

Az (V) vegyületet (625 mg, 1,93 mmol), a (VI) vegyületet (644 mg, 2,12 mmol) és 800 mg kálium-karbonátot 10 ml vízmentes acetonitrilben oldunk, és nitrogénatmoszférában 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, szűrjük, és a szilárd anyagot többször mossuk diklór-metánnal. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk; a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, és hexánnal eluáljuk–etil-acetát (2:1) elegyével 750 mg amorf fehér szilárd (VII) vegyületet kapunk 75%-os hozammal.

 

A (VII) vegyületet (583 mg, 1,18 mmol) 2 ml metanolban feloldottuk, amelyhez higany-oxidot (10 ml oldat 75 mg higany-oxiddal és 12 ml 4 tömeg%-os kénsavval) tartalmazó kénsavoldatot adtunk, és az elegyet 3 órán át 5 °C-on melegítettük. Ezt követően 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk hozzá, majd diklór-metánnal (4 × 50 ml) extraháltuk a Chemicalbook szerint. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, először etil-acetát-hexán (1:2-3:1), majd diklór-metán-metanol (15:1) eleggyel eluáljuk, így 456 mg (VI) vegyületet kapunk 75%-os kitermeléssel.

 

350 mg (0,681 mmol) (VIII) vegyületet 5 ml metanolban oldunk. Lassan nátrium-bór-hidridet (38 mg, 1,0 mmol) adunk hozzá keverés közben, és az elegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 20 órán át keverjük. Ezután 10 ml 3%-os kénsavoldatot adunk hozzá, hogy feloldjuk a nátrium-bór-hidrid feleslegét. Ezt követően telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk hozzá, és az elegyet diklór-metánnal (3x75 ml) extraháltuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és acetonitril 1:5 arányú elegyét használva, így 342 mg (IX) általános képletű fehér szilárd vegyületet kapunk 95%-os hozammal.

 

256 mg (0,496 mmol) (IX) vegyületet 3,0 ml etanolban oldunk. Keverés közben lassan hozzáadunk 3,0 ml 1 mol/l-es kálium-hidroxid vizes oldatot, majd 80 °C-ra melegítjük és 16 órán át folyamatos keverés közben. Lehűlés után óvatosan 1 mol/l sósavat adunk hozzá, hogy a pH-t 7,0-re állítsuk be. A szilárd diszperziót ultrahanggal homogenizáltuk és egy éjszakán át állni hagytuk. A szilárd anyagot leszűrjük, metanolból átkristályosítjuk, így 189 mg fehér kristályos fenofedint kapunk, 76%-os hozammal és 142-143 °C olvadásponttal.

 

GYIK

---

1. kérdés: Mire használható a Fexofenadin?

V: A fexofenadin egy második generációs antihisztamin, amely a szezonális allergiás rhinitis (szénanátha) és a krónikus idiopátiás csalánkiütés (csalánkiütés) tüneti enyhítésére szolgál. Tabletta, szájban széteső tabletta és belsőleges szuszpenziós készítmény formájában kapható.

 

2. kérdés: Miben különbözik a Fexofenadin az első generációs antihisztaminoktól?

V: Az első generációs antihisztaminoktól (pl. difenhidramin, klórfeniramin) ellentétben a fexofenadin perifériásan szelektív, és ikerionos szerkezete miatt nem jut át ​​könnyen a vér-agy gáton. Ez minimális nyugtató hatást és kognitív károsodást eredményez, így a fexofenadin nappali használatra alkalmas.

 

Lépjen kapcsolatba velünk

---

Készen áll arra, hogy nagy tisztaságú fexofenadint biztosítson gyártási kampányához, készítményfejlesztéséhez vagy analitikai programjához? A Cosperpharm egyszerűvé teszi a folyamatot. Forduljon csapatunkhoz még ma árajánlatért, műszaki tanácsadásért vagy dokumentációkért – azért vagyunk itt, hogy támogassuk az Ön sikerét a K+F-ből a kereskedelmi gyártáson keresztül.