2-(1-(etil-szulfonil)-azetidin-3-ilidén)-acetonitril

A 2-(1-(Etil-szulfonil)azetidin-3-ilidén)acetonitril a baricitinib (Olumiant®) ipari szintézisének kulcsfontosságú gyógyszerészeti köztiterméke és folyamathoz kapcsolódó szennyeződése, amely a Janus kinase 1 (JAK1) és JAK2 szelektív orális inhibitora, amelyet rheumatoid arthritis, alopeciamatitis és atopikus ízületi gyulladás kezelésére engedélyeztek. A baricitinib előállítása során a 2-(1-(etil-szulfonil)-azetidin-3-ilidén)-acetonitrilt konjugált addíción megy keresztül egy pirazol-tartalmú nukleofillel, hogy beépüljön az azetidin oldallánca, amely elengedhetetlen a JAK kötési affinitása és szelektivitása szempontjából. A 2-(1-(etil-szulfonil)azetidin-3-ilidén)acetonitril, mint a kulcsfontosságú Michael addíciós partner, így azt a kémiai átjárót jelenti, amely az azetidin gyűrűrendszert a baricitinib molekuláris vázába juttatja, amely átalakulás az ipari méretnöveléshez lett optimalizálva, zöld és költséghatékony szintetikus módszerekkel. Szabályozási összefüggésben a 2-(1-(Etilszulfonil)azetidin-3-ilidén)acetonitrilt hivatalosan baricitinib A-szennyezőként, 20-as baricitinib-szennyezőként és 93-as baricitinib-szennyezőként jelölik több gyógyszerkönyvi és kereskedelmi referenciaszabvány-katalógusban, így ez a minőségellenőrzési módszer (AMV) alapvető fontosságú referenciaanyaga (AMV,na) tesztek, kényszerű lebomlási vizsgálatok és az Abbreviated New Drug Application (ANDA) bejelentések generikus baricitinib gyártók számára.

Termékparaméterek

Szintetikus útvonal

Előállítás terc-butil-3-(ciano-metilén)-azetidin-1-karboxilátból

A 2-(1-(etil-szulfonil)-azetidin-3-ilidén)-acetonitril szintézise háromlépéses szekvencián keresztül megy végbe, a terc-butil-3-oxoazetidin-1-karboxilátból kiindulva. A legfontosabb átalakítások közé tartozik a Horner–Wittig (vagy Horner–Emmons) reakció az exociklusos nitril-alkén beépítésére, az N-Boc csoport védőcsoportjainak eltávolítása savas körülmények között, és a végső szulfonamidálás etánszulfonil-kloriddal.

Eljárás (irodalom által hitelesített protokoll alapján):

1. lépés – Horner–Emmons reakció:

A dietil-ciano-metil-foszfonát oldatát megfelelő bázissal (például nátrium-hidriddel, kálium-terc-butoxiddal) deprotonáljuk egy aprotikus oldószerben, például THF-ben vagy DMF-ben. Terc-butil-3-oxoazetidin-1-karboxilátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet keverjük, hogy lehetővé tegyük az exociklusos kettős kötés kialakulását Horner-Emmons-olefinezéssel, így terc-butil-3-(ciano-metilén)-azetidin-1-karboxilátot kapunk.

2. lépés – N-Boc védelem eltávolítása:

A terc-butil-3-(ciano-metilén)-azetidin-1-karboxilát acetonitrilben és 3 N vizes HCl-oldatban készült oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, hogy a Boc-védőcsoportot eltávolítsuk, így a szabad azetidin intermediert kapjuk hidrokloridsóként.

3. lépés – Szulfonamidálás (utolsó lépés):

0 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten adjunk hozzá N,N-diizopropil-etil-amint (4,5 ml) 3-(ciano-metilén)-azetidin-hidroklorid (1,5 g) acetonitriles (50 ml) oldatához. 10 percig keverjük. Ezután 5 perc alatt cseppenként adjunk hozzá 2,22 g etánszulfonil-kloridot, miközben a hőmérsékletet 0 °C és 5 °C között tartjuk. A reakcióelegyet lassan 20–25 °C-ra melegítjük, és 16 órán át keverjük. Az acetonitrilt csökkentett nyomáson, 40–45 °C-on távolítsuk el. A maradékot diklór-metánban (50 ml) oldjuk, és telített nátrium-klorid-oldattal (30 ml) mossuk. A diklór-metánt csökkentett nyomáson 40 °C-on eltávolítva 2-(1-(etil-szulfonil)-azetidin-3-ilidén)-acetonitrilt kapunk végtermékként.

Tárolási feltételek

A 2-(1-(etil-szulfonil)-azetidin-3-ilidén)-acetonitrilt jól lezárt tartályban, fénytől védve, száraz helyen, szobahőmérsékleten tárolja. Használaton kívül tartsa lezárva a tartályt, hogy megakadályozza a nedvesség bejutását. Ne tárolja erős oxidálószerek vagy erős bázisok közelében, amelyek lebonthatják az etil-szulfonil-csoportot vagy mellékreakciókat válthatnak ki az exociklusos kettős kötésnél.

Felhasználhatósági idő: 2 év, ha az ajánlásnak megfelelően, zárt edényben, szobahőmérsékleten, fénytől védve tároljuk.

Kezelési óvintézkedések: Jól szellőző helyen (elszívóernyő) használja. Viseljen vegyszerálló kesztyűt, védőszemüveget és laborköpenyt. Kerülje a porképződést. Kezelés után alaposan mosson kezet. A teljes biztonsági információért lásd a biztonsági adatlapot (SDS).

Alkalmazási forgatókönyvek

1. Baricitinib API gyártás

A baricitinib szintézisének kulcsfontosságú elektrofil intermedierjeként ez a vegyület konjugált addíción megy keresztül egy pirazol tartalmú nukleofilhez, hogy beépüljön a JAK kötési affinitásához nélkülözhetetlen azetidin oldallánc. A generikus gyógyszergyártók és a közös piacszervezések egységes, nagy tisztaságú anyagokat igényelnek az API egyenértékűségének és a szabályozási megfelelőség biztosításához.

2. Baricitinib A-szennyező / 20/93 Referenciaszabvány

Ezt a vegyületet hivatalosan baricitinib A-szennyezőnek, 20-as baricitinib-szennyezőnek és 93-as baricitinib-szennyezőnek nevezik több kereskedelmi referencia-szabvány katalógusban. Az analitikai laboratóriumok, a CRO-k és a generikus gyártók tanúsított referencia-szabványként használják az analitikai módszerek fejlesztéséhez, a módszer validáláshoz (AMV), a minőség-ellenőrzési (QC) teszteléshez, a kényszerített lebomlási vizsgálatokhoz, az ANDA bejelentéshez és a baricitinib kereskedelmi gyártásához.

3. Michael addíció / konjugált addíciós módszertan

A vegyületben található α,β-telítetlen nitrilrendszer modellelektrofilként szolgál a konjugált addíciós reakciók tanulmányozására és optimalizálására. A kutatók felfedezhetik a nukleofil hatókört (aminok, pirazolok, indolok, tiolok), katalizátorrendszereket és reakciókörülményeket, miközben az etil-szulfonilcsoport beépített fogantyúként szolgál a további funkcionalizáláshoz.

4. Azetidin-gyűrűt tartalmazó gyógyszer felfedezése

A baricitinib mellett ez a vegyület sokoldalú építőelemként szolgál más kinázokat és terápiás célpontokat célzó azetidint tartalmazó kis molekulák felépítéséhez. A 3-ilidén-acetonitril motívum lehetővé teszi a különböző nukleofilek gyors bejutását, míg az etil-szulfonil-csoport helyettesíthető vagy módosítható a fizikai-kémiai tulajdonságok hangolása érdekében.

5.ANDA / NDA szabályozási bejelentési támogatás

A baricitinibre vonatkozóan ANDA-t (Abbreviated New Drug Applications) benyújtó generikus gyártók számára ez a szennyeződés-referenciaszabvány az analitikai módszer-validációs csomag kritikus összetevője – a rendszeralkalmassági vizsgálatban, a specifitási vizsgálatokban és a szennyezőprofil-készítésben használják az ICH Q2(R1)-kompatibilis módszerellenőrzés részeként.

6. Analitikai módszer kidolgozása és validálása

A baricitinib hatóanyag és gyógyszertermék HPLC és UPLC módszereinek fejlesztésére, validálására és átvitelére használják. Támogatja a szelektivitás értékelését, a LOD/LOQ meghatározását, a pontossági és precíziós vizsgálatokat, valamint a robusztusság tesztelését a kereskedelmi minőségellenőrzés érdekében.

7. Forced Degradation Studies

Szennyezőanyag-jelölőként használták kényszerlebomlási vizsgálatokban (oxidatív, termikus, fotolitikus, hidrolitikus és bázikus/savas stressz körülmények között), a folyamattal összefüggő szennyeződések képződésének nyomon követésére és a baricitinib-készítmények analitikai módszereinek stabilitásjelző erejének megerősítésére.

8. Folyamatfejlesztés és bővítés

A gyógyszeripari folyamatvegyészek ezt az intermediert használják a reakcióoptimalizáláshoz, a szennyeződések feltérképezéséhez és a baricitinib skálázható kereskedelmi gyártási útvonalainak kidolgozásához. A Cosperpharm jellemzési adatokat és folyamattámogatást biztosít a zökkenőmentes méretezéshez a laboratóriumtól a kísérleti üzemig.

9. Zöld kémia és költséghatékony szintéziskutatás

Ezt a vegyületet kifejezetten az ipari méretű baricitinib-gyártás környezetbarát és költséghatékony szintetikus módszereire összpontosító folyamatfejlesztés tárgya. Kutatók és folyamatkémikusok tanulmányozzák szintézisét, mint modellt a többlépcsős szekvenciák optimalizálására minimális környezeti hatással.

10. Szerződéses Kutatási Szervezet (CRO) Analitikai szolgáltatások

A baricitinib kliensprogramokhoz szennyeződési profilalkotást, módszerellenőrzést, analitikai módszertranszfert vagy stabilitási vizsgálatokat végző CRO-k és CDMO-k hitelesített referenciaszabványokra támaszkodnak, hogy védhető adatokat szállítsanak gyógyszerészeti ügyfeleiknek.

Vegye fel velünk a kapcsolatot

A nagy tisztaságú 2-(1-(etil-szulfonil)azetidin-3-ilidén)acetonitril beszerzése a baricitinib programhoz egyszerű. A Cosperpharm kiküszöböli a kritikus intermedierek és referenciastandardok beszerzésének súrlódásait.