Tolvaptán

A tolvaptán egy szelektív vazopresszin V2 receptor antagonista, amelyet euvolémiás és hipervolémiás hyponatraemia kezelésére, valamint az autoszomális domináns policisztás vesebetegség (ADPKD) progressziójának lassítására hagytak jóvá. A tolvaptán úgy fejti ki hatását, hogy blokkolja a vazopresszin kötődését a V2 receptorokhoz a vese gyűjtőcsatornájában, ezáltal csökkenti a víz reabszorpcióját és elősegíti az akvarézist. A Tolvaptan Samsca® márkanéven kapható hyponatraemia és Jinarc® márkanéven ADPKD kezelésére. A tolvaptánt alaposan tanulmányozták az antidiuretikus hormon receptorok működésének modulálásában, valamint az akvaporincsatorna-aktivitásra és az ozmotikus szabályozásra gyakorolt ​​hatásai miatt. A vegyület racém keverék (R és S enantiomerek 1:1 keveréke), molekulatömege 448,94 g/mol, olvadáspontja 219-222 °C.

Termékparaméterek

PharmakológiaiAction

A vazopresszin az emberi szervezet vízháztartásának szabályozásában a legfontosabb hormon, szekrécióját az ozmoreceptorok és a baroreceptorok szabályozzák. A tolvaptán, egy benzazepin-származék, több mint 29-szer nagyobb affinitással rendelkezik a V2 receptorokhoz, mint a V1a receptorokhoz, és 1,8-szorosa a természetes arginin vazopresszinhez képest. A tolvaptán a gyűjtőcsatornán lévő V2 receptorokhoz kötődik, és blokkolja azok aktivitását, aminek következtében az AQP2 leválik a belső membránról, és csökkenti expresszióját, így gátolja a V2 receptor által közvetített vese vízvisszaszívását; növeli a vizeletben lévő szabad víz kiválasztását, csökkenti a vízvisszatartást, csökkenti a térfogati terhelést, nincs hatással az elektrolitokra, helyreállítja a nátriumionszintet; gátolja a cAMP termelődését és felhalmozódását, növeli a nátriumionok koncentrációját a plazmában, és segíti a felesleges víz kiürülését a vizeletből; a tolvaptán policisztás vesebetegség terápiás mechanizmusa: gátolja a cAMP felhalmozódását a policisztás vesesejtekben, és gátolja a ciszta növekedését azáltal, hogy csökkenti a ciszta folyadék szekrécióját és ezáltal a béléssejtek proliferációját.

Szintetikus útvonal

A metil-2-amino-5-klór-benzoátot nyersanyagként használva a metil-2-amino-5-klór-benzoát aminocsoport-védő reakción megy keresztül p-toluolszulfonsavval, majd etil-bróm-butiráttal reagálva 2-es vegyületet képez. A 3. vegyület savas körülmények között eltávolítja az etil-karboxilát-csoportot, így a 4. vegyületet kapja, a 4. vegyület pedig eltávolítja a p-toluolszulfonil-védőcsoportot egy polifoszforsav oldatban, így képződik az 5. vegyület. Az 5. vegyület a tolvaptán kulcsfontosságú köztiterméke. Helyezzük az 5. vegyületet és a trietil-amint diklór-metánba, adjunk hozzá lassan 2-metil-4-nitro-benzoil-kloridot, majd szilikagél kromatográfiás oszlopon válasszuk el, így kapjuk a 6. intermediert. A 6. vegyületet szobahőmérsékleten platina-dioxiddal hidrogénezési redukción hajtjuk végre, majd utókezelést és koncentrálást követünk. A maradékot szilikagél kromatográfiás oszlopon elválasztva kapjuk a 7. intermediert. Ismételjük meg az ötödik lépés műveletét a 8. vegyület előállításához. Adjuk hozzá a 8. intermediert metanolhoz, adjunk hozzá részletekben nátrium-bór-hidridet szobahőmérsékleten a redukciós reakcióhoz, kloroformmal extraháljuk és töményítjük, majd vízmentes metanolból átkristályosítjuk, hogy vízmentes etanolt kapjunk.

Bioaktivitás

A tolvaptán (OPC-41061) egy szelektív, kompetitív arginin vazopresszin receptor 2 antagonista, amely gátolja az AVP által kiváltott vérlemezke-aggregációt, IC50-értéke 1,28 µM.

Lépjen kapcsolatba velünk

Tolvaptánt keres gyógyszerfejlesztési vagy kutatási programjához? A Cosperpharm készen áll az Ön által igényelt minőség és dokumentáció biztosítására. Lépjen kapcsolatba csapatunkkal még ma, hogy megbeszéljük specifikációit, vagy kérjen árajánlatot.