Bictegravir

A Bictegravir egy kulcsfontosságú gyógyszerészeti hatóanyag (API) a HIV-1 fertőzés kezelésében, és az integráz szál transzfer inhibitor komponenseként szolgál a Biktarvy® egytablettás kezelési rendjében. A HIV-1 integráz erős és szelektív inhibitoraként a Bictegravir IC-t mutat₅₀7,5 nM a száltranszfer aktivitásra, és erős vírusellenes hatást mutat az elsődleges CD4-ben⁺ T-limfociták EC-vel₅₀1,5-ből± 0,3 nM. A Bictegravir fenntartja a hatékonyságot a HIV-1 EC klinikai izolátumaival szemben₅₀humán perifériás vér mononukleáris sejtjeiben 0,04 és 1,7 nM között változott. A vegyület hosszú disszociatív felezési ideje az integráz-DNS komplextől hozzájárul a magas ellenállási gát kialakulásához—A Bictegravir csak 2,1-szeres EC-t mutat₅₀növekedés a G140S+Q148H mutánssal szemben a dolutegravir esetében 4,3-szoroshoz, a raltegravir és az elvitegravir esetében pedig több mint 100-szoroshoz képest. Terápiás alkalmazásán túl a Bictegravir referencia standardként szolgál az analitikai módszerek fejlesztésében, a szennyeződés-profilok meghatározásában és a minőség-ellenőrzési vizsgálatokban a HIV antiretrovirális terápiák gyártásában.

 

 Termékparaméterek

---

Paraméter	Specifikáció
Termék neve	Bictegravir
CAS szám	1611493-60-7
Molekuláris képlet	C21H18F3N3O5
Molekulatömeg	449,38 g/mol
Fizikai forma	Szilárd por
Megjelenés	Fehértől törtfehérigszilárd
Olvadáspont	>130 °C (bomlik)
Forráspont	682,5 ± 55,0 °C (előrejelzett)
Sűrűség	1,62 ± 0,1 g/cm³ (becsült)
Tárolási állapot	Szárazba zárva,Hűtőszekrényben, -20°C alatt tárolandó

Alkalmazás

---

A Bicetilavir (BIC) egy második generációs integráz lánc transzfer gátló (INSTI), amelyet emtricitabinnal és tenofovir-alafenamiddal fix dózisú sémákban való használatra engedélyeztek HIV-kezelésben, és hatékony vírusellenes hatást mutat mind a vad típusú vírusok, mind az első generációs gyógyszerrezisztens törzsek ellen in vitro.

 

Szintetikus útvonal

---

1. lépés: 3,15 g (10,0 mmol) acetonitrilben szuszpendált 1-(2,2-dimetoxi-etil)-5-metoxi-6-(metoxi-karbonil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-karbonsavat (1-A, 3,15 g, 10,0 mmol) kezelünk 36 ml acetonitrilben szuszpendált 1-(2,2-dimetoxi-etil)-5-metán-4-szulfonsavval és 5 ml ecetsavval. ml). Az elegyet 75 °C-ra melegítjük. 7 óra elteltével a nyers keveréket lehűtjük, és három napig –10 °C-on tároljuk. A nyers keveréket 2 órán át 75 °C-ra melegítjük, majd lehűtjük, mielőtt a következő lépésben tisztítás nélkül felhasználnánk.

 

2. lépés: Keverje össze a nyers 1-(2,2-dihidroxi-etil)-5-metoxi-6-(metoxi-karbonil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-karbonsavat (16,8 ml az 1. lépés nyers keverékéből, körülbelül 4 mmol) (1S,2-dihidroxi-etil)-5-metoxi-6-(metoxi-karbonil)-karbonsavval (1S,3R)-3 (1S,3R)-val. 16,8 ml acetonitrillel hígítjuk, és 0,553 g (4 mmol) kálium-karbonáttal kezeljük. A reakcióelegyet 85 °C-ra melegítjük, 15 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és a keverést 16 órán át folytatjuk. Adjunk hozzá HCl-t (50 ml, 0,2 M), és a tiszta sárga oldatot háromszor extraháljuk diklór-metánnal. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és betöményítjük, így sárga szilárd anyagot kapunk. A nyersterméket diklór-metán/hexán elegyből kicsapva a kívánt 15-B intermediert kapjuk világos bézs színű por formájában.

3. lépés: Oldjunk fel 15-B vegyületet (38 mg, 0,12 mmol) 1 ml acetonitrilben, adjunk hozzá 2,4,6-trifluor-benzilamint (34 mg, 0,21 mmol), HATU-t (50 mg, 0,13 mmol) és N,N-diizopropil-etil-amint (3 mg, 0 mmol, szobahőmérsékleten) 2 óra. Az LC-MS analízis ezt követően megerősítette a 15-B vegyület teljes elfogyását és a 45-A intermedier képződését. Folytassa a következő lépéssel a reakciókeverékkel.

 

4. lépés: MgBr2-t (55 mg, 0,30 mmol) adunk az előző lépésben kapott nyers reakcióelegyhez. A reakcióelegyet 50 °C-on 1 órán át keverjük, 10%-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, a fázisokat vizes és diklór-metános fázisra különítjük, majd a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat MgS04-on szárítjuk, szűrjük, betöményítjük és HPLC-vel tisztítjuk, 0,1% TFA-t tartalmazó ACN/H20-t használva mozgófázisként, így kapjuk a 45. vegyületet, a brigetiravirt.

 

PharmakológiaiAction

---

A bicetilavir elsősorban a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) oxidációja és az UDP-glükuronil-transzferáz 1A1 (UGT1A1) glükuronidációja révén választódik ki a májból. Következésképpen a bicetilavir szignifikánsan csökkent szérumexpozíciója miatt az UGT1A1 és CYP3A4 erős induktorai (például rifamicin/görcsoldó szerek) kerülendők. A többértékű kationokkal történő kelátképzés csökkentheti az abszorpciót; egyébként ritka a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás.

 

ÚjAanti-AIDSDszőnyegek

---

A Bictegravir (BIC) egy új integráz inhibitor, és a Gilead Sciences innovatív Biktarvy gyógyszerének egyik összetevője. A Biktarvy-t az Egyesült Államokban 2018. február 7-én, az Európai Unióban pedig 2018. június 20-án hagyták jóvá, hatékonyságát és biztonságosságát a III. fázisú klinikai vizsgálatok igazolták. Mára a HIV nemzetközi kezelés teljesen belépett az "integráz inhibitorok" korszakába.

 

2020. augusztus 9-én megjelent a Gilead Sciences által kifejlesztett és gyártott három az egyben vegyület, a Biktarvy (Bicentel) tabletta készítmény, amely az 1-es típusú humán immunhiány vírus (HIV-1) integráz lánc transzfer gátlót (INSTI) bicitavirt, valamint két HIV-1 nukleozid analóg reverz transzkriptáz (és fotricitabiteno teno) gátlót (fotricivirtabitenovir) tartalmaz. alafenamid (TAF) – megkapta a forgalomba hozatali engedélyt a National Medical Products Administrationtől.

 

A bicagenevir tabletta alkalmazható kezdeti terápiaként felnőtt HIV-1-fertőzött egyéneknél, vagy helyettesítő kezelésként olyan korábban kezelt betegeknél, akiknél több mint három hónapig virológiai szuppressziót (HIV RNS <50 kópia/ml) értek el anélkül, hogy a kórelőzmény kezelésében kudarcot vallott volna, és a BIC/FTC/TAF összetevőihez kapcsolódó rezisztenciamutációk nélkül. A bicagenevir tabletták ideális választást jelentenek HIV-fertőzött egyének számára, mivel képesek gyors kezelést indítani, hatékony vírusszuppressziót biztosítanak, magasabb rezisztencia-gátat kínálnak, kiváló hosszú távú biztonságot mutatnak, minimális gyógyszerkölcsönhatást mutatnak, és kényelmesek a beadásra.

 

A Bicentel tabletták 2018 februárjában kapták meg az FDA jóváhagyását, és elsőként kerültek forgalomba az Egyesült Államokban. Mindössze 18 hónappal később a Gilead Sciences behozta a Bicentel tablettákat a Chemicalbook China-ba, így Kína HIV-kezelését átfogóan összhangba hozza a világ legfejlettebb terápiás rendjeivel, a kínai HIV-fertőzöttek javára válik, és egy újabb hatékony eszközt kínál Kína AIDS-megelőzési és -ellenőrzési erőfeszítéseihez!

 

Lépjen kapcsolatba velünk

---

Bictegravirra van szüksége a HIV antiretrovirális gyártási kampányához, az analitikai módszerek fejlesztéséhez vagy a hatósági bejelentéshez? A Cosperpharm az Ön megbízható partnere a nagy tisztaságú API-k és referenciaszabványok terén. Lépjen kapcsolatba még ma – csapatunk készen áll, hogy támogassa projektjét a K+F-től a kereskedelmi gyártásig.