Dazatinib

A dasatinib kulcsfontosságú, második generációs tirozin-kináz inhibitor és hitelesített referenciastandard, amelyet széles körben alkalmaznak a krónikus mieloid leukémia és a Philadelphia kromoszóma-pozitív akut limfoblaszt leukémia kezelésében. A Sprycel® néven forgalmazott gyógyszerhatóanyagként a Dasatinib imatinibrezisztens vagy -intoleráns betegségben, valamint újonnan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma-pozitív CML-ben szenvedő betegek számára javasolt. Gyógyszerészeti minőség-ellenőrzési összefüggésben a Dasatinib elsődleges referencia standardként szolgál a szennyeződésprofilok meghatározásához, az analitikai módszerek fejlesztéséhez és a hatósági beadványokhoz. A dasatinibet különféle gyógyszerkönyvi és nem gyógyszerkönyvi szennyezési szabványok is elismerik, így nélkülözhetetlen az ANDA bejelentésekhez és a minőség-ellenőrzési vizsgálatokhoz a generikus dasatinib gyártók számára. A Dasatinib gyógyszeranyag kiváló stabilitást mutat, ha az ajánlott körülmények között tárolják, a DMSO-ban készült oldatok –20 °C-on legfeljebb 2 hónapig stabilak. Ezenkívül a Dasatinib a BCR-ABL és az SRC család kinázainak többcélú inhibitoraként működik, bizonyítva ennek a jól jellemzett molekuláris váznak a kivételes terápiás sokoldalúságát.

 

Termékparaméterek

---

Paraméter	Specifikáció
Termék neve	Dazatinib
CAS szám	302962-49-8
Molekuláris képlet	C22H26ClN7O2S
Molekulatömeg	488,01 g/mol
Megjelenés	Fehér vagy törtfehér por
Olvadáspont	275-286 °C
Sűrűség	1,408±0,06 g/cm³ (jósolt)
pKa	10,94±0,70 (jósolt)
Tárolási állapot	Szárazon lezárva, fagyasztóban –20°C-on tároljuk

 

Hatások és funkciók

---

A dasatinib egy protein kináz inhibitor, amely gátolja a BCR-ABL kinázt, az SRC család kinázait és számos más szelektív onkogén kinázt, beleértve a c-KIT-et, az ephrin (EPH) receptor kinázokat és a PDGF-et.β receptorok. Elsősorban Philadelphia kromoszóma-pozitív (Ph+) krónikus mieloid leukémiában (CML) szenvedő, krónikus fázisban, akcelerált fázisban vagy akut transzformációs fázisban (akut promyelocyta és akut limfoblasztos átalakulások) szenvedő felnőtt betegek klinikai kezelésére javallt, akik rezisztensek az imatinib-mezilátra vagy nem tolerálják azt.

 

Szintetikus útvonal

---

1. Eljárás dasatinib előállítására, amely a következő lépéseket tartalmazza：

(1)N-(2-klór-6-metil-fenil)-2-[[(6-klór-2-metil-4-pirimidinil)-amino]-5-tiazolamid előállítása: Szobahőmérsékleten 1,50 kg 2-amino-N-(2-klór-6-metil-fenil)-5-tiazolamidot és 1,50 kg 2-amino-N-(2-klór-6-metil-fenil)-5-tiazolamidot és 1,16-metil-diklór-4,21-dimetil-imidint adunk. 50 literes reaktor. Hozzáadunk 13,35 kg tetrahidrofuránt, és a reakcióelegyet nitrogén-védelem alatt keverjük, miközben -5-10 °C-ra hűtjük, miközben a hőmérsékletet ezen a tartományon belül tartjuk. Nátrium-terc-butanolt (teljes mennyiség: 2,13 kg) adagoltunk 20-30 perces időközönként, úgy, hogy egy adag nem haladhatja meg a teljes térfogat 10%-át (maximum 200 g). A reakcióelegyet ezután 1-2 órán át -5 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten reagálni hagyjuk, majd 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékletre melegítjük keverés közben, amíg a HPLC analízis kimutatta a 2-amino-N-(2-klór-6-metil-fenil)-5-tiazolamid arányát. N-(2-klór-6-metil-fenil)-2-[[(6-klór-2-metil-4-pirimidinil)-amino]-5-tiazolamid 1,5% alatti. Az elegyet -10 °C és 10 °C közötti hőmérsékletre hűtöttük, és cseppenként 4 mol/l sósavat adtunk hozzá, hogy a pH-t 6-7-re állítsuk be. Befejezés után 1-2 órán át folytattuk a keverést -10°C-10°C-on, majd szűrtük. A szűrőpogácsát megfelelő mennyiségű vízzel és metanollal mostuk, majd vákuumban 50-60°C-on szárítottuk. 1,636 kg (74,06%) N-(2-klór-6-metil-fenil)-2-[[(6-klór-2-metil-4-pirimidinil)-amino]-5-tiazoliformamidot kapunk.

 

(2)A nyers dabrafitinib előállítása: Szobahőmérsékleten adjunk hozzá 1,60 kg N-(2-klór-6-metil-fenil)-2-[[(6-klór-2-metil-4-pirimidinil)-amino]-5-tiazolamidot, amelyet az (1) lépésből kaptunk, valamint 1,056 kg N-hidroxi-etil-amint, 2 kg 0-to-4-azil-piper-amint. 50 literes reaktor. Adjunk hozzá 5,60 kg N-metil-pirrolidont, és keverjük nitrogén-védelem alatt, miközben a reakcióelegyet 70-75 °C-ra melegítjük. A keverést addig folytatjuk, amíg a HPLC analízis azt mutatja, hogy az N-(2-klór-6-metil-fenil)-2-[[(6-klór-2-metil-4-pirimidinil)-amino]-5-tiazolamid/dabrafitinib koncentrációja 0,5% alá csökken. Ezután hűtsük le az elegyet 15–30 °C-ra, adjunk hozzá 22,4 kg diklór-metánt, és keverjük 0,5–1,0 órán át. Szűrjük le a maradékot; a kapott szűrőpogácsát megfelelő mennyiségű diklór-metánnal mossuk, vákuumban 50-60°C-on 4-6 órán át szárítjuk. Tegye vissza a megszáradt szűrőlepényt a reaktorba, adjon hozzá 5,60 kg N-metil-pirrolidont, melegítse 35–45 °C-ra, és addig keverje, amíg feloldódik. Szűrje újra; a szűrletet a reaktorba öntjük, keverés közben 19,2 kg diklór-metánt adunk hozzá, majd 15–30 °C-ra hűtjük és 0,5–1,0 órán át keverjük. Szűrjük le az elegyet, öblítsük le a szűrőpogácsát megfelelő diklór-metánnal, és vákuumban 50–60 °C-on szárítsuk, így 1,9 kg nyers dabrafitinibet kapunk 96%-os hozammal.

 

 

(3)Finomított dasatinib: Adjunk a reaktorhoz 1,90 kg (2) lépésben kapott nyers dasatinibet és 45,0 kg vízmentes metanolt, keverjük át, öblítsük át nitrogénnel, és fokozatosan emeljük a hőmérsékletet visszafolyató hűtő alatt, miközben 1–2 órán át keverjük. Hűtsük le az elegyet 59–63 °C-ra, adjuk hozzá az oltókristályokat, és keverjük 59–63 °C-on 0,5–1 órán át. Ezután egyenletesen hűtse le az oldatot 2-5°C/10 perc sebességgel, amíg a hőmérséklet el nem éri az 5-10°C-ot, majd 0,5-1 órán át állandó hőmérsékleten keverjük. Szűrje le a terméket; a kapott szűrőpogácsát megfelelő mennyiségű metanollal mossuk. A szűrőpogácsát gradiens melegítés mellett szárítjuk: először 38-42 °C-on tömegállandóságig, majd vákuumban 48-52 °C-on tömegállandóságig, végül vákuumban 76-80 °C-on tömegállandóságig, így 1,252 kg-os végső dasatinib-terméket kapunk 65,9%-os kitermeléssel. A HPLC analízis 0,1% alatti szennyeződést mutat.

Alkalmazás

---

A dasatinib olyan krónikus mieloid leukémia kezelésére javallt, amely rezisztens vagy nem tolerálja a kezelési rendeket, beleértve az imatinib-mezilátot.

Lépjen kapcsolatba velünk

---

Forduljon a Cosperpharm-hoz Dasatinibért, amely egyesíti a kivételes tisztaságot a program által megkövetelt dokumentációval és ellátási megbízhatósággal. Legyen szó egy általános dasatinib-kezdeményezésről, stabilitásjelző módszerek kidolgozásáról vagy a kereskedelmi termelés növeléséről, csapatunk készen áll az Ön partnerére.