Avibactam INT 1

Avibactam INT 1 (CAS 1416134-48-9), más néven (2S,5R)-etil-5-((benziloxi)amino)piperidin-2-karboxilát-oxalát vagy (2S,5R)-benziloxiamino-piperidin-2-karbonsav, amely az etil-oxalát szerves vegyületcsoportjába tartozó piperidin. karboxilátok. A vegyület egy nagymértékben funkcionalizált piperidin-származék oxalátsója, amelynek molekulaképlete C17H24N2O7, molekulatömege 368,39 g/mol. Általában fehér vagy törtfehér szilárd anyagként szállítják, 98% és 99% közötti tisztasággal.

A gyógyszergyártásban az Avibactam INT 1 kulcsfontosságú szintetikus közbenső termékként és folyamathoz kapcsolódó szennyezőként pótolhatatlan szerepet játszik az Avibactam-nátrium előállításában, amely egy világszerte jóváhagyott nem β-laktám β-laktamáz gátló, amelyet cefalosporinokkal, például ceftazidim-avibaktámmal kombinálva alkalmaznak. komplikált húgyúti fertőzések (cUTI) és kórházban szerzett bakteriális tüdőgyulladás (HABP/VABP), amelyet multirezisztens Gram-negatív kórokozók okoznak.

Az avibaktám visszafordíthatatlanul gátolja az Ambler A osztályú (beleértve a kiterjesztett spektrumú β-laktamázokat, ESBL-eket és KPC karbapenemázokat), a C osztályú (AmpC) és néhány D osztályú (OXA) szerin β-laktamázt azáltal, hogy kovalens adduktumot képez az enzimmel, amely hidrolizálva stabil.  Pontosabban, a β-laktamáz szerinmaradék nukleofil támadást hajt végre az Avibactam amidkötése ellen, ami gyűrű felnyílásához és enzim-inhibitor komplex kialakulásához vezet. Ez a komplex csak lassan reverzibilis, az enzimet hosszabb ideig nagymértékben gátolt állapotban tartja.  A nem β-laktám szerkezeti vázként az Avibactam INT 1 lehetővé teszi a Mycobacterium tuberculosis és más rezisztens kórokozók β-laktamázainak visszafordíthatatlan gátlását, helyreállítva a partner antibiotikumok (pl. ceftazidim) aktivitását a rezisztens bakteriális fertőzésekkel szemben.

A minőségellenőrzés során az Avibactam INT 1 Avibactam 27. szennyeződés, 51. szennyeződés és 9. szennyeződés néven kerül forgalomba, részletes jellemzési adatokkal (NMR, HPLC, MS), amelyek megfelelnek a szabályozási irányelveknek.  Széles körben alkalmazzák analitikai módszerfejlesztésre, módszer validálásra (AMV), minőségellenőrzésre (QC) és az Avibactam-tartalmú gyógyszerkészítmények rövidített új gyógyszeralkalmazásaira (ANDA) történő benyújtásra.

A finomkémiai szintézis során az Avibactam INT 1-et széles körben használják kutatási vegyi anyagként a gyógyszerfejlesztéshez, szerves építőelemként szolgálva bonyolultabb diazabiciklooktán származékok előállításához, folyamatfejlesztési közbenső termékként az API-gyártáshoz, és referenciaanyagként a szennyeződés-profilok meghatározásához.

Termékparaméterek

Szintetikus útvonal

Egy dokumentált, méretezhető ipari szintetikus eljárás az Avibactam INT 1 előállítására egy imin intermedier sztereoszelektív redukcióját, majd oxalátsó képzését foglalja magában. A következő eljárást 2000 ml-es négynyakú, keverőkészülékkel és hőmérővel felszerelt lombikban végeztük.

1. lépés: Sztereoszelektív redukció

● Etil-acetátot (500 g) és 5-benzil-oxi-imino-piperidin-2-karbonsav-etil-észtert (110,0 g, 0,4 mol) töltöttünk a lombikba.

● A reakciórendszert –20°C és –15°C közötti hőmérsékletre hűtöttük.

● Tömény kénsavat (201,0 g, 2,0 mol) adunk hozzá lassan, cseppenként, miközben a hőmérsékletet fenntartjuk.

● Az adagolás befejezése után az elegyet -20 °C-on további 1 órán át keverjük.

● Ezután -20 °C-on részletekben nátrium-triacetoxi-bórhidridet (190,0 g, 0,9 mol) adtunk hozzá, a hőmérsékletet -20 °C és -15 °C között tartva, és a reakcióelegyet 5 órán át kevertük.

● A reakció befejeződése után a hőmérsékletet 0 °C alá szabályoztuk, és lassan vizet (200 g) adtunk hozzá a reakció leállítására.

● A keveréket vizes ammóniával pH 7–8-ra semlegesítettük.

● A szerves fázist elválasztottuk, kétszer mostuk telített sóoldattal (100 g), és betöményítettük, hogy kinyerjük az oldószert.

2. lépés: Oxalátsó képződés

● A maradékhoz etil-acetátot (320 g) és metanolt (160 g) adunk.

● Oxálsav-dihidrátot (52,0 g, 0,42 mol) vezettünk be.

● Az elegyet 45 °C-ra melegítjük és 2 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük.

● A szűrőpogácsát etil-acetát/metanol (2:1, 100 g) elegyével, majd 50 g etil-acetáttal mostuk.

● A szűrőpogácsát vákuumban szárítottuk, hogy megkapjuk az egyetlen izomert, a (2S,5R)-5-((benzil-oxi)-amino)-piperidin-2-karbonsav-etil-észter-oxalátot (Avibactam INT 1), 96,3 g (65,4%) hozammal és 99%-os királis HPLC-tisztasággal.

Alkalmazási forgatókönyvek

1. Az Avibactam Sodium ipari API gyártása

Egy szerződéses gyártó szervezet (CMO) növeli az Avibactam-nátrium GMP-termelését, hogy ellássa az antibiotikum-rezisztens fertőzések globális piacát. Az Avibactam INT 1 egy kritikus köztes és folyamathoz kapcsolódó szennyeződés az Avibactam-nátriumhoz vezető többlépéses szintetikus úton. A csapat a gyártási folyamat során folyamat közbeni vezérlési (IPC) paraméterként figyeli az Avibactam INT 1 tartalmát köztes tételekben. A végső tisztítási és kristályosítási lépések optimalizálva vannak annak biztosítására, hogy a végső API maradék Avibactam INT 1 szintje megfeleljen a szigorú ICH és a szennyezőanyag-előírásoknak. A teljes jellemzési adatok, beleértve az NMR-t, a királis HPLC-t és az MS-t, rendelkezésre állnak a folyamatérvényesítéshez és a szabályozási bejelentésekhez (IND, NDA, ANDA).

2. A minőség-ellenőrzés (QC) szennyeződési referenciaszabványa

Egy gyógyszerészeti minőségellenőrző laboratórium HPLC-MS módszert fejleszt az Avibactam-nátrium API-tételek minőségellenőrzésére. Az Avibactam INT 1 Avibactam Inpurity 27 néven kerül forgalomba, átfogó jellemzési adatokkal (NMR, HPLC, GC, MS), amely megfelel a szabályozási irányelveknek. A referenciastandard a kalibrációs görbék elkészítésére, a rendszeralkalmassági paraméterek megállapítására és az Avibactam gyógyszeranyagban lévő folyamattal összefüggő szennyeződés kimutatására és mennyiségi meghatározására szolgáló analitikai módszer validálására szolgál. A validált módszert a tételes kibocsátás tesztelésére, a stabilitási vizsgálatokra és a szennyeződés-profilok meghatározására alkalmazzák, biztosítva az ICH irányelveinek és a piaci jóváhagyás szabályozási követelményeinek való megfelelést.

3. Általános gyógyszerfejlesztés az ANDA benyújtásához

Egy generikus gyógyszergyártó cég rövidített új gyógyszeralkalmazást (ANDA) fejleszt egy ceftazidim-avibaktám kombinációs termékhez. A hatósági beadvány átfogó szennyezőprofil-készítést igényel, beleértve a folyamathoz kapcsolódó szennyeződések, például az Avibactam INT 1 azonosítását és ellenőrzését. A csapat megvásárolja az Avibactam INT 1-et, mint szennyező referenciastandardot, teljes COA-val, stabilitási adatokkal és jellemzési spektrumokkal. A referenciaszabvány a stabilitást jelző módszerek kidolgozására és validálására, a stabilitásmintákban lévő szennyeződések azonosítására és mennyiségi meghatározására, valamint a generikus gyógyszerkészítmény szennyeződések elfogadási kritériumainak megállapítására szolgál, biztosítva, hogy a termék biztonságos, hatékony és egyenértékű a márkanéven szereplő referencia-gyógyszerrel (RLD).

4. Struktúra-aktivitás kapcsolati (SAR) vizsgálatok új β-laktamáz-gátlókra

Egy antibakteriális gyógyszerkutatással foglalkozó kutatócsoport új generációs diazabiciklooktán (DBO) β-laktamáz inhibitorokat fejleszt, amelyek hatásosak a feltörekvő karbapenemáz variánsok (például KPC, NDM, OXA-48) ellen. Az Avibactam INT 1-et alapállványként használva a csapat derivatizálást hajt végre az 5-ös pozícióban (a szekunder aminon keresztül a benzil-védőcsoport eltávolítása után), a 2-es pozícióban pedig módosításokat (észter-hidrolízissel és ezt követő funkcionalizálással). Az eredményül kapott új DBO-vegyületek β-laktamáz-gátló hatását (IC50) klinikailag releváns enzimekkel, köztük az A, C és D osztályú szerin β-laktamázokkal szemben értékelték. A SAR-vizsgálatok azonosítják a széles spektrumú tevékenységhez szükséges kulcsfontosságú szerkezeti jellemzőket, és segítenek a rezisztencia-mechanizmusok leküzdésében, irányítva a preklinikai fejlesztési jelöltek kiválasztását.

5. A DBO antibiotikumok folyamatfejlesztése és útvonal-felderítése

Egy folyamatkémiai csoport méretezhető szintetikus utat fejleszt egy új DBO β-laktamáz inhibitorhoz, amelynek kulcsfontosságú köztiterméke az Avibactam INT 1. A csapat különböző redukálószereket (NaBH4, NaBH(OAc)3, NaBH3CN stb.) és reakciókörülményeket szűr, hogy optimális sztereoszelektivitást és hozamot érjen el az iminredukciós lépésben. Kinetikai vizsgálatokat végeznek a reakció mechanizmusának megértése, valamint az optimális hőmérséklet és a reagens adagolási sebesség meghatározása érdekében. A végső optimalizált eljárás az Avibactam INT 1-et folyamatosan magas hozammal (>65%) és királis tisztasággal (>99% de) állítja elő, és a folyamatot sikeresen kísérleti üzemi és kereskedelmi méretű gyártásra méretezték, lehetővé téve az új DBO-inhibitor költséghatékony előállítását a klinikai vizsgálatokhoz.

6. Kényszerdegradációs és stabilitási tanulmányok

Egy gyógyszer-analitikai kutatócsoport kényszerlebomlási vizsgálatokat végez az Avibactam-nátrium gyógyszeranyagon, hogy azonosítsa a lehetséges bomlástermékeket és tisztázza a gyógyszer lebomlási útvonalait. Az Avibactam INT 1 potenciális bomlástermékként vagy melléktermék-markerként használható a hidrolízis vagy oxidatív bomlástermékek kimutatására és azonosítására stressz-stabilitási vizsgálatok során. Preparatív HPLC-t alkalmaznak a bomlástermékek izolálására, amelyeket ezután LC-MS/MS és NMR spektroszkópiával jellemeznek. Az azonosított bomlástermékeket a specifikációs határértékek frissítésére, a stabilitási minták tendenciáinak nyomon követésére és a stabilitást jelző vizsgálatok kidolgozására használják, támogatva a hatósági beadványokat és meghatározva a gyógyszer eltarthatóságát.

7. Királis módszerfejlesztés a gyógyszerkönyvi megfelelőség érdekében

Egy gyógyszeranalitikai laboratórium királis HPLC-módszert fejleszt a (2S,5R)-Avibactam INT 1 és (2S,5S) diasztereomer szennyeződésének egyidejű meghatározására Avibactam-nátrium közbenső tételekben. Az Avibactam INT 1 (célizomer) és a (2S,5S) szennyező referenciastandard (ha rendelkezésre áll) a királis elválasztás feltételeinek (oszloptípus, mozgófázis-összetétel, áramlási sebesség, oszlophőmérséklet) optimalizálására szolgál. A validált királis módszert az Avibactam INT 1 diasztereomer tisztaságának nyomon követésére használják a közbenső gyártás során, és biztosítják, hogy a (2S,5S) izomertartalom megfeleljen a downstream API-gyártásra vonatkozó előírásoknak. A módszert dokumentálják és benyújtják az Avibactam gyógyszeranyagra vonatkozó hatósági minőség-ellenőrzési csomag részeként.

8. Anti-tuberkulózis gyógyszer-szinergia tanulmányok

A gyógyszerrezisztens tuberkulózis új kezelési rendjeit vizsgáló kutatóintézet az Avibactam (az Avibactam INT 1-ből származó) és a meropenem közötti szinergiát értékeli a Mycobacterium tuberculosis klinikai izolátumokkal szemben. A tanulmány az Avibactam INT 1-et kutatási vegyi anyagként használja fel az Avibactam in vitro érzékenységi vizsgálatára való előkészítésére. A kombináció frakcionált gátló koncentráció-indexe (FICI) meghatározására sakktábla-teszteket végeznek, a baktericid hatás időbeli értékelésére pedig idő-elpusztulási vizsgálatokat végeznek. Az eredmények az Avibactam és a meropenem közötti szinergiát mutatják a rezisztens izolátumok egy részével szemben, ami alátámasztja a kombináció további preklinikai fejlesztését a gyógyszerrezisztens tuberkulózis kezelésére.

Minőségbiztosítás a Cosperpharmnál

Minden tétel a következőkön megy keresztül:

● Gázkromatográfia (GC) – tisztaság ≥97,0%

● Nem vizes titrálás – tisztaság ≥97,0%

● Refractive index – megerősítő elemzés

● ¹H NMR – szerkezeti ellenőrzés

● Megjelenés – színtelentől a világossárgáig a világos narancsig terjedő átlátszó folyadék

Minden szállítmányt átfogó COA, MSDS (teljes GHS-információkkal) és származási bizonyítvány kísér.

Lépjen kapcsolatba velünk

Bízunk benne, hogy támogatjuk kutatási és fejlesztési igényeit. Ha bármilyen kérdése van az Avibactam INT 1-el (CAS1416134-48-9) kapcsolatban, vagy árajánlatot szeretne kérni, ne habozzon kapcsolatba lépni. Értékesítési és műszaki támogatási csapatunk készen áll a segítségére.