terc-butil-(S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimetil-fenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboxilát

terc-butil (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimetil-fenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboxilát (CAS 2212021-59-3), más néven (4S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimetil-fenil)-4-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonsav-terc-butil-észter, komplex heterociklusos intermedier orálisan biológiailag hozzáférhető kis molekulájú gyógyszerek szintézisében. A vegyület molekulaképlete C20H27FN4O2 és molekulatömege 374,45 g/mol, jellemzően 98-99%-os tisztasággal, piszkosfehértől sárgáig terjedő szilárd anyag formájában.

Az orvosi kémiában a terc-butil (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimetil-fenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboxilát kulcsfontosságú köztitermékként ismert az Orforglipron7 (a0formerlypron7) szintézisében. osztályában első számú, naponta egyszer adható, orális, nem peptid GLP-1 receptor agonista, amelyet a II-es típusú cukorbetegség és az elhízás kezelésére fejlesztettek ki. A vegyület sztereokémiailag meghatározott pirazolo[4,3-c]piridin magja a 4-fluor-3,5-dimetil-fenil szubsztituenssel kombinálva úgy van kialakítva, hogy nagy affinitással és szelektivitással kapcsolja be a GLP-1 receptort, miközben elkerüli a peptid alapú agonistákhoz kapcsolódó metabolikus felelősséget. Mivel a GLP-1 útvonal az anyagcsere-betegségek kezelésének sarokköve, nagy kereslet mutatkozik azokra az intermedierekre, amelyek injekció nélkül is képesek aktiválódni.

A gyógyszerkutatásban a terc-butil-(S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimetil-fenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboxilátot Orforglipron Impurity 27 néven is szállítják, amely a szennyeződések minőségellenőrzésének elismert szabványa és a szennyeződés-ellenőrzés szabványa. A BOC (terc-butiloxikarbonil) védőcsoport lehetővé teszi, hogy ez a molekula közvetlenül beépüljön a többlépéses szintézisekbe, elkerülve az idő előtti mellékreakciókat. A fenilgyűrű 4-es helyzetében lévő fluoratom nem csupán szubsztituens; a modern gyógyszertervezés stratégiai eleme, amely a pKa és a lipofilitás modulálásával fokozza a biológiai hozzáférhetőséget.

Az eljárási kémiában a terc-butil (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimetil-fenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboxilát munkaló építőelem. A BOC csoport lehetővé teszi a vegyészek számára, hogy a magot a szintézis korai szakaszában beépítsék, míg a szabad amin (a védőcsoport eltávolítása után) fogantyúként szolgál a késői diverzifikációhoz, lehetővé téve a gyógyszerjelöltek gyors iterációját. A vegyület jól körülhatárolt háromdimenziós architektúrája sokoldalú platformot biztosít új heterociklusos vázak kifejlesztéséhez más terápiás indikációkhoz, beleértve a gyulladás- és rákellenes gyógyszerek felfedezését.

Termékparaméterek

Miért Cosperpharm? – Versenyelőnyeink

Gyakran Ismételt Kérdések (GYIK)

1. kérdés: Melyek a terc-butil (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimetil-fenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboxilát elsődleges alkalmazásai?

V: Elsősorban kulcsfontosságú szintetikus intermedierként használják az orális, nem peptid GLP-1 receptor agonistához, az Orforglipronhoz (LY3502970) a II-es típusú cukorbetegség és az elhízás kezelésére, az Orforglipron Impurity 27 referenciastandardjaként az analitikai módszerek fejlesztéséhez és minőségellenőrzéséhez, valamint királis építőelemként más pirazolopiridinek alapú gyógyszerkutatási programokhoz.

2. kérdés: Hogyan kell ezt a vegyületet tárolni?

V: Tárolja 2–8°C között, zárt, légmentesen záródó edényben, inert atmoszférában (nitrogén vagy argon), fénytől és nedvességtől védve. Hosszú távú tároláshoz (>12 hónap) tartsa –20°C-on. Kerülje az ismételt fagyasztás-olvasztás ciklusokat; aliquot egyszeri felhasználásra, amikor lehetséges.

Alkalmazási forgatókönyvek

1. Orforglipron API gyártás

Egy gyógyszergyártó üzem növeli az Orforglipron (LY3502970) GMP gyártását klinikai ellátás céljából. A terc-butil (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimetil-fenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboxilát a többlépéses szintézis kulcsfontosságú szintetikus közbenső terméke. A Boc-védett köztiterméket a védőcsoport eltávolítása (TFA/DCM), majd egy karbonsav-partnerrel amid-kapcsolás követi, végül preparatív HPLC-vel tisztítják az API tisztasági specifikációinak elérése érdekében. A folyamatot a szabályozó hatóságokhoz benyújtott gyógyszertörzsfájl (DMF) részeként dokumentálják és validálják.

2. Orforglipron szennyeződés 27 Minőség-ellenőrzési referenciaszabvány

Egy gyógyszerészeti minőségellenőrző laboratórium HPLC-MS módszert fejleszt ki az Orforglipron API tételek minőségellenőrzésére. A terc-butil (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimetil-fenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboxilátot Orforglipron Purity 27 néven szállítjuk, teljes jellemzési adatokkal (NMR, HPLC, GCcompliant, regulatory irányelvek). A referenciastandard a kalibrációs görbék elkészítésére, a rendszeralkalmassági paraméterek megállapítására, valamint a folyamattal összefüggő szennyeződés kimutatására és mennyiségi meghatározására szolgáló analitikai módszer validálására szolgál. A validált módszert a tételes kibocsátás teszteléséhez és stabilitási tanulmányokhoz alkalmazzák, biztosítva az ICH irányelveinek és a piaci jóváhagyás szabályozási követelményeinek való megfelelést.

3. Általános gyógyszerfejlesztés az ANDA benyújtásához

Egy generikus gyógyszergyártó cég rövidített új gyógyszeralkalmazást (ANDA) fejleszt egy Orforglipron-tartalmú gyógyszerkészítményhez. A hatósági beadvány átfogó szennyezőprofilt igényel, beleértve a folyamathoz kapcsolódó szennyeződések azonosítását és ellenőrzését, mint például az Orforglipron Impurity 27. A csapat terc-butil (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimetil-fenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazokarbox[4,3-pirazol-5-referencia-karbox] teljes COA-val, stabilitási adatokkal és jellemzési spektrumokkal. A referenciaszabvány a stabilitást jelző módszerek kifejlesztésére és validálására, a stabilitásmintákban lévő szennyeződések azonosítására és mennyiségi meghatározására, valamint a szennyeződések elfogadási kritériumainak megállapítására szolgál, biztosítva a márkanéven szereplő referencia listás gyógyszerrel (RLD) való egyenértékűséget.

4. Újszerű GLP-1 receptor agonista ólomoptimalizálás

Egy orvosi kémia csoport új, nem peptid GLP-1 receptor agonisták könyvtárát fejleszti továbbfejlesztett farmakokinetikai profillal. A terc-butil-(S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimetil-fenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboxilát szolgál magvázként. A csapat szisztematikusan módosítja az amin szubsztituenseket a Boc védőcsoport eltávolítása után, hogy feltárja a szerkezet-aktivitás összefüggést (SAR) az 5-ös pozícióban, miközben derivatizálja a 3-aminocsoportot is. A kapott vegyületeket GLP-1 receptor kötési affinitásra (IC50), cAMP akkumulációs potenciálra (EC50) és funkcionális szelektivitásra (β-arrestin toborzás) szűrjük. A megnövelt hatékonyságú és orális biohasznosulású ólomvegyületeket a preklinikai fejlesztés céljából azonosították.

5. A pirazolopiridin intermedierek folyamatfejlesztése és útvonal-felderítése

Egy folyamatkémiai csoport méretezhető szintetikus utat fejleszt egy új, pirazolopiridin alapú gyógyszerjelölthez. A terc-butil-(S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimetil-fenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboxilátot referencia köztitermékként használva a csapat különböző kapcsolási körülményeket és védőcsoportokat, tisztasági stratégiákat vizsgál meg a hozamok optimalizálása és optimalizálása érdekében. Kinetikai vizsgálatokat végeznek a reakciómechanizmusok megértésére, valamint az optimális hőmérséklet, idő és reagens sztöchiometria meghatározására. A végső optimalizált folyamatot sikeresen kísérleti üzemre és kereskedelmi méretű gyártásra méretezték, lehetővé téve az új gyógyszerjelölt költséghatékony előállítását a klinikai vizsgálatokhoz.

6. Stabilitásjelző módszer validálása orforglipron készítményekhez

Egy gyógyszertermék-fejlesztő csapat kényszerlebomlási vizsgálatokat végez egy Orforglipron-tartalmú orális készítményen, hogy azonosítsa a lehetséges bomlástermékeket és meghatározza az eltarthatósági előírásokat. terc-butil-(S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimetil-fenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboxilátot (Orforglipron Impurity 27) használnak markerként, hogy nyomon kövessék ezt a szennyeződési folyamatot (a bázis, a stressz által generált lebomlási folyamatot). oxidatív). A stabilitásjelző módszert a szennyeződési referenciaszabvány segítségével validálják, és az eredményeket felhasználják a kereskedelmi gyógyszerkészítmény eltarthatósági specifikációinak és tárolási feltételeinek meghatározására, alátámasztva a hatósági bejelentést.

7. Királis módszerfejlesztés a sztereokémiai tisztaság szabályozására

Egy gyógyszeranalitikai laboratórium királis HPLC-módszert fejleszt a (4S)-terc-butil (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimetil-fenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]-karboxil-észter és annak egyidejű meghatározására. (4R)-diasztereomer szennyeződés köztes tételekben. A cél-izomer referenciastandardot és a megfelelő diasztereomert (ha rendelkezésre áll) használják a királis elválasztás feltételeinek (oszloptípus, mozgófázis-összetétel, áramlási sebesség, oszlophőmérséklet) optimalizálására. A validált királis módszert a gyártás közbeni intermedier sztereokémiai tisztaságának nyomon követésére, valamint annak biztosítására használják, hogy a diasztereomertartalom megfeleljen az API downstream gyártási előírásainak, támogatva a hatósági beadványokat és a minőségbiztosítást.

8. Keresztellenőrzés a QC Laboratóriumok között a módszer átviteléhez

Egy több gyártóhellyel rendelkező gyógyszergyártó cégnek megköveteli az analitikai módszerek keresztellenőrzését a minőségellenőrzési laboratóriumok között. A terc-butil-(S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimetil-fenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboxilát referenciastandardot mindegyik minőségellenőrzési helyhez elosztjuk a módszerátviteli vizsgálatokhoz. A referenciaszabvány az új HPLC-oszlopok minősítésére, a műszerek kalibrálására és a szennyeződések következetes mennyiségi meghatározására szolgál minden gyártási helyen. A keresztellenőrzés eredményeit a módszertranszfer jelentésben dokumentálják, és a szabályozási jóváhagyás utáni módosítási (PAC) dokumentáció részeként nyújtják be, biztosítva a szabályozási megfelelést és az ellátási lánc folytonosságát.

Lépjen kapcsolatba velünk

Bízunk benne, hogy támogatjuk kutatási és fejlesztési igényeit. Ha bármilyen kérdése van a terc-butil (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimetil-fenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboxiláttal kapcsolatban (CAS) kérem, kérjen ne habozzon megkeresni. Értékesítési és műszaki támogatási csapatunk készen áll a segítségére.